賈東麗，張陽，韓歡歡（.邯鄲市第一醫(yī)院藥學(xué)部，河北 邯鄲 05600；.邯鄲市第一醫(yī)院胸外科，河北 邯鄲05600）

肺癌是目前全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總發(fā)病率的80%～85%[1]，在NSCLC 患者的致癌驅(qū)動基因中，表皮生長因子受體（EGFR）基因的突變比例最高，約為50.2%[2]，針對該基因突變的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床。與傳統(tǒng)化療相比，EGFR-TKI 具有較少的不良反應(yīng)和較高的安全性及有效性[3]，避免了傳統(tǒng)細(xì)胞毒類化療藥物常見的惡心、嘔吐、脫發(fā)和骨髓抑制等不良反應(yīng)，但EGFR-TKI 有其特有的不良反應(yīng)。吉非替尼是第一個用于治療NSCLC 的EGFR-TKI，其不良反應(yīng)主要包括皮疹、腹瀉、甲溝炎、肝損傷、間質(zhì)性肺疾病等，這些不良反應(yīng)的發(fā)生會導(dǎo)致靶向治療藥物減量或中斷，從而影響抗腫瘤治療。本文對1 例應(yīng)用吉非替尼后出現(xiàn)急性藥物性肝損傷（DILI）的案例進行分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病史資料

患者，女，54 歲，身高160 cm，體質(zhì)量50 kg。2018年4月因體檢行胸部CT 檢查示：左肺下葉占位性病變，行氣管鏡檢查刷片示：有腺癌細(xì)胞。4月22日行胸腔鏡左肺下葉切除術(shù)＋縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后診斷：左肺下葉浸潤性腺癌（T2N2M0 ⅢA 期）（腺泡型，乳頭型，微乳頭型）。既往無特殊病史，無食物及藥物過敏史。

2018年5—8 月行培美曲塞800 mg d1 ＋卡鉑500 mg d2 方案化療3 個周期，6月13日行基因檢測示E19缺失，6月16日開始應(yīng)用吉非替尼靶向治療。8月15日（第4 周期化療前）復(fù)查提示肝功能異常[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）997 U·L－1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）1029 U·L－1↑，堿性磷酸酶（ALP）209 U·L－1↑，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT） 271 U·L－1↑，總膽紅素（TBil） 25.3 μmol·L－1↑]，醫(yī)師考慮可能為化療藥物所致肝損傷，暫?；熂鞍邢蛑委?，并給予保肝治療（還原型谷胱甘肽＋異甘草酸鎂）。9月26日復(fù)查肝功能各項指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn)（ALT 49 U·L－1↑，AST 67 U·L－1↑，ALP 102 U·L－1，γ-GGT 81 U·L－1↑，TBil 11.2 μmol·L－1），后逐漸停用保肝治療藥物。醫(yī)師及患者考慮到疾病治療的重要性，2018年12月13日開始繼續(xù)應(yīng)用吉非替尼單藥治療，2019年1月1日復(fù)查肝功能再次出現(xiàn)異常（ALT 1144 U·L－1↑，AST 1177 U·L－1↑，ALP 263 U·L－1↑，γ-GGT 483 U·L－1↑，TBil 69.3 μmol·L－1↑），行腹部增強CT 示肝膽胰脾無異常，醫(yī)師、藥師均考慮為急性DILI，立即停用吉非替尼，給予保肝治療（還原型谷胱甘肽＋異甘草酸鎂＋熊去氧膽酸），定期復(fù)查。2019年2月21日檢查示肝功能各項指標(biāo)明顯下降，但之后出現(xiàn)一過性升高，2019年9月3日肝功能恢復(fù)正常。保肝治療期間醫(yī)師建議患者更換為埃克替尼繼續(xù)靶向治療，患者擔(dān)心藥物不良反應(yīng)，堅持暫停抗腫瘤治療。

2019年12月18 日復(fù)查示疾病進展（顱腦多發(fā)轉(zhuǎn)移、雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移），2019年12月—2020年1月給予培美曲塞＋卡鉑＋重組人血管內(nèi)皮抑制素＋奧希替尼治療2 個周期，2020年2月13日給予培美曲塞＋重組人血管內(nèi)皮抑制素＋奧希替尼治療1 個周期，后因血小板Ⅱ度減少（63×109·L－1）一直應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合奧希替尼方案維持。2020年2月10日療效評價為部分緩解，之后定期復(fù)查療效評價為穩(wěn)定，患者一直應(yīng)用奧希替尼（80 mg qd）治療，用藥期間定期復(fù)查肝功能均未見異常。

2 分析討論

2.1 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的關(guān)聯(lián)性評價原則：① 患者用藥前肝功能正常，應(yīng)用吉非替尼約2 個月后出現(xiàn)肝功能異常；② 吉非替尼說明書及文獻資料[4]指出其可致轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素升高，且極為常見；③ 患者停用吉非替尼并保肝治療1個月后，肝功能各項指標(biāo)好轉(zhuǎn)；④ 為控制腫瘤，患者再次應(yīng)用吉非替尼后肝功能再次出現(xiàn)明顯異常，停藥并保肝治療后好轉(zhuǎn)，后更換為奧希替尼治療期間肝功能未再出現(xiàn)異常；⑤ 患者左肺下葉浸潤性腺癌術(shù)后，無肝炎病史，復(fù)查腹部CT 排除肝轉(zhuǎn)移及其他肝臟疾病，故可以排除疾病本身所致肝功能異常。因此，該患者使用吉非替尼與肝損傷因果關(guān)系評價為肯定。

2.2 發(fā)生不良反應(yīng)原因分析

2.2.1 食物藥物相互作用 吉非替尼與抑酸劑、CYP3A 抑制劑、CYP3A4 誘導(dǎo)劑或CYP2D6 抑制劑同時應(yīng)用時肝毒性發(fā)生率可能增加[5-6]。食物如西柚和葡萄柚（汁）具有強效 CYP3A4 酶抑制作用，與吉非替尼同時應(yīng)用可致吉非替尼血藥濃度增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。另外，飲酒亦可加重肝損傷。該患者應(yīng)用吉非替尼期間未合并使用其他藥物，服藥期間亦未飲酒或食用西柚和葡萄柚（汁），故可排除食物藥物相互作用的影響。

2.2.2 患者自身因素 首先，有研究顯示基因突變類型、腫瘤分期、rs1065852 位點基因型不同均是肝損害的獨立因素：腫瘤Ⅳ期肝損害發(fā)生風(fēng)險率為Ⅰ期的4.729 倍[7]；EGFR 21 L858R突變的肝損傷發(fā)生風(fēng)險率為EGFR 19del缺失的0.492倍（即負(fù)相關(guān)），肝毒性的嚴(yán)重程度與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）1 rs13515 的遺傳突變相關(guān)[8]；單核苷酸基因多態(tài)性（SNP）：AA 和GA型的肝損傷發(fā)生風(fēng)險率分別為GG 型的2.276 倍和2.797 倍。該患者為腫瘤Ⅳ期及第19 位外顯子缺失，這可能是其肝損傷的主要原因之一；其次，吉非替尼在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟CYP450 酶系中的CYP3A4/5、CYP1A1 和CYP2D6 代謝，其肝毒性與CYP2D6 的基因多態(tài)性有關(guān)，但該患者CYP2D6 的基因多態(tài)性未檢測。

2.3 藥物性肝損傷時的治療藥物調(diào)整

參考《藥物性肝損傷診治指南》[9]，該患者診斷為DILI，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 10 分（極可能），嚴(yán)重程度2 級。參考美國 FDA 制訂藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI 的停藥原則，該患者ALT 及AST 均＞8 ULN，應(yīng)立即停藥，并給予保肝治療。參考《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》[10]，急性期建議使用1～2 種解毒護肝藥＋抗炎護肝藥治療，待血清生化指標(biāo)穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，可改為抗炎護肝藥＋必需磷脂類藥物治療。醫(yī)師急性期立即停藥，并應(yīng)用異甘草酸鎂＋還原型谷胱甘肽保肝治療合理。

患者兩次應(yīng)用吉非替尼后均出現(xiàn)肝損傷，停藥近1年復(fù)查疾病進展（顱腦多發(fā)轉(zhuǎn)移、雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移）。查閱文獻資料有以下幾種方案：

① 吉非替尼減量使用：有研究顯示減量使用仍可抑制腫瘤生長，但也可能面臨疾病較快進展的風(fēng)險[11-12]。

② 換用其他EGFR-TKI 如厄洛替尼、?？颂婺?、奧希替尼等。有研究報道，對于吉非替尼所致肝毒性的患者，換用厄洛替尼，同時加強肝功能監(jiān)測，可能是不錯的替代方案，但也可能再次出現(xiàn)肝損傷。

③ 換用化療：不能耐受靶向藥物治療的患者可換用培美曲塞、紫杉醇、多西他賽或吉西他濱和鉑類藥物聯(lián)合的方案[13]。

患者再次行基因檢測（血液標(biāo)本）提示E19突變，參考2020年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）《非小細(xì)胞肺癌診療指南》[14]，EGFR 突變陽性Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌應(yīng)給予EGFR-TKI 類藥物如一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔⒎ㄌ婺?、達克替尼，三代奧希替尼治療，故醫(yī)師建議患者繼續(xù)應(yīng)用EGFR-TKI 類靶向治療，下一步EGFR-TKI品種如何選擇值得深思。研究顯示[15-17]阿法替尼、達可替尼、奧希替尼療效優(yōu)于一代EGFR-TKI；二代EGFR-TKI 較一代EGFR-TKI 具有更優(yōu)的療效，但不良反應(yīng)也顯著增加，近2/3 的患者因不良反應(yīng)需要進行劑量調(diào)整；三代EGFR-TKI 奧希替尼較一代EGFR-TKI 顯著延長無進展生存期（PFS），且具有更好的顱內(nèi)病灶控制效果。故醫(yī)師藥師共同分析建議患者選用顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌療效好且不良反應(yīng)相對小的奧希替尼[18-20]，并監(jiān)測肝功能，患者接受此治療方案。另外，對于Ⅳ期驅(qū)動基因陽性非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合治療模式，EGFR-TKI 聯(lián)合化療或抗血管生成治療也為一線選擇，但該患者奧希替尼＋培美曲塞＋卡鉑＋重組人血管內(nèi)皮抑制素的四藥聯(lián)合方案是否合理還需要進一步循證證據(jù)支持。

3 小結(jié)

EGFR-TKI 能改善晚期NSCLC 患者的臨床結(jié)局，目前成為NSCLC 治療的重要部分，EGFRTKI 有其特有的不良反應(yīng)，但多數(shù)不良反應(yīng)是可防、可控的。本文闡述了1 例應(yīng)用吉非替尼后出現(xiàn)急性DILI 的案例，對其原因進行分析，并對患者用藥過程進行監(jiān)護教育，保障了患者用藥安全。該病例提示，臨床醫(yī)師與藥師均應(yīng)密切關(guān)注EGFR-TKI 藥物不良反應(yīng)，做好患者宣教、及早識別和積極采取有效干預(yù)措施，使EGFR-TKI 所致不良反應(yīng)最小化，避免不必要的減量或過早停藥而中斷有效治療，保障患者用藥安全、有效。