重復經(jīng)顱磁刺激在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應用研究進展

秦佟洲，劉力源，丁桂榮

(空軍軍醫(yī)大學 軍事預防醫(yī)學系輻射防護醫(yī)學教研室，西安 710032)

0 引言

經(jīng)顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation, TMS)是一種安全可靠的非侵入性腦刺激方式，可通過電磁感應誘導激活局部大腦皮層區(qū)域[1]，它利用電磁感應原理通過線圈輸出變化的脈沖磁場，在大腦內部產(chǎn)生感應電流，從而誘導大腦皮層產(chǎn)生磁場。根據(jù)脈沖形式的不同,一般將TMS分為3種模式：單脈沖經(jīng)顱磁刺激(Single transcranial magnetic stimulation, sTMS)、成對脈沖經(jīng)顱磁刺激(Paired transcranial magnetic stimulation, pTMS)和重復經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)[2]。sTMS每次發(fā)放1個刺激脈沖，多用于常規(guī)電生理檢測；pTMS每次連續(xù)發(fā)放2個脈沖，最短間隔時間為1 ms，主要用于大腦皮質興奮性研究[3-4]；rTMS是指在同一刺激部位連續(xù)發(fā)放相同強度的脈沖，利用短暫、重復的高強度脈沖磁場作用于大腦特定區(qū)域來調節(jié)神經(jīng)活動，可通過電磁感應誘導神經(jīng)元超極化或去極化[5]。由于rTMS能夠進行重復、連續(xù)且有規(guī)律的刺激，能興奮更多水平方向神經(jīng)元，實現(xiàn)皮質功能區(qū)域性重建[4]，目前在臨床應用研究中最為廣泛[6]。

已有研究表明，不同頻率rTMS對大腦皮質調節(jié)作用不同，其中高頻rTMS(≥3 Hz，通常指≥5 Hz)可增加皮質神經(jīng)元興奮性，而低頻rTMS(≤1 Hz)則降低神經(jīng)元興奮性[7-8]。rTMS刺激效果由刺激頻率、強度、時間、部位和脈沖次數(shù)等因素決定，由于磁場呈指數(shù)衰減，標準的“8”字線圈穿過顱骨產(chǎn)生刺激最大深度約為1.5～2.5 cm，H型線圈刺激深度可達6～8 cm[9]，因此，rTMS只能對淺表腦組織產(chǎn)生直接刺激作用，但刺激作用可通過腦內突觸結構與刺激區(qū)域相通的神經(jīng)回路傳遞至其他區(qū)域。作為一種新興的臨床治療方式，rTMS已逐漸應用于中樞神經(jīng)疾病等的治療方面，特別是在創(chuàng)傷性腦損傷、腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁癥等疾病的防治中具有良好的應用前景。由于rTMS具有經(jīng)濟、無創(chuàng)、操作簡易等特點，從而得到廣大患者與臨床科研工作者的關注。

1 重復經(jīng)顱磁刺激在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應用

據(jù)多項研究報道，rTMS對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治具有廣泛的應用前景[10-15]，rTMS可能是防治癡呆癥、抑郁及腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病可替代的有效措施。本部分綜述了rTMS在治療腦損傷、神經(jīng)退行性疾病以及精神疾病中的應用。

1.1 腦損傷疾病

1.1.1 創(chuàng)傷性腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷(Traumatic brain injury, TBI)是由于機械外力直接或間接作用于頭部導致的損傷，每年約有5000萬人因TBI住院或死亡，且TBI已成為年輕人死亡的主要原因，也是全世界各年齡段傷殘和死亡的重要因素[16]。Leung等[17]利用高頻10 Hz rTMS作用于TBI患者左側運動皮層，結果表明，與對照組相比，接受rTMS的患者頭痛程度明顯減輕。另有一項研究[18]報道，在右側背外側前額葉(Dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)施加1 Hz rTMS治療創(chuàng)傷后腦震蕩，結果證實接受刺激組患者癥狀有所緩解且安全性較好。但也有研究報道左側或右側DLPFC高頻rTMS安全性較好但并沒有緩解TBI患者的認知功能[19-20]和創(chuàng)傷后焦慮狀態(tài)[21]，可能是由于患者基線特征以及TMS參數(shù)選擇不同。盡管多項研究提出rTMS可增強TBI患者神經(jīng)保護和恢復能力，但其防治效果仍有待探索。

1.1.2 腦卒中

腦卒中(stroke)是指腦部血管因狹窄、突然破裂等因素導致血流無法流入大腦，腦組織中心壞死，從而引起神經(jīng)功能受損的疾病，其發(fā)病率約為2.47‰[22]，屬于臨床多發(fā)病和常見病。其主要表現(xiàn)為單側軀體癱瘓、失語等其他運動功能障礙，卒中后認知障礙(Post-stroke cognitive impairment, PSCI)是卒中后常見的并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質量。一項關于rTMS治療腦卒中患者下肢功能障礙的Meta分析[23]研究指出，rTMS對于卒中后患者的運動平衡和記憶功能均有積極作用，但對于下肢功能恢復仍缺乏足夠證據(jù)。已有研究表明，使用rTMS對改善腦卒中后的認知障礙具有一定的療效[6, 12, 24]。高頻rTMS對腦卒中患者認知功能具有明顯改善作用，且治療后患者血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平高于對照組，說明rTMS可促進腦內BDNF表達，有效緩解腦損傷嚴重程度[25]。因此，可以推測rTMS通過提高腦內BDNF表達水平改善腦卒中引起的認知功能障礙。

1.2 神經(jīng)退行性疾病

1.2.1 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種多發(fā)生于老年人的慢性神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病機制尚不清楚，治療方式也尚不完善。PD主要表現(xiàn)為黑質多巴胺能神經(jīng)元缺失，患者主要表現(xiàn)為肌肉僵直、肌震顫及行動遲緩等運動功能障礙。一項Meta分析[26]結果表明，rTMS對PD患者運動功能具有短期促進作用，而長期作用不明顯。Khedr等[27]對比了20 Hz和1 Hz的rTMS對PD患者運動功能恢復情況，結果顯示，兩種頻率rTMS作用后PD患者運動功能均有改善，但20 Hz效果更好。PD患者血清中BDNF水平明顯降低[28]，而經(jīng)過1 Hz rTMS治療后的PD小鼠體內BDNF明顯提高，因此，rTMS可能通過促進BDNF合成而有效減緩多巴胺能神經(jīng)元退化，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[29]。然而，Aftanas等[30]使用10 Hz rTMS作用于PD患者運動皮層M1區(qū)和左側前額葉卻發(fā)現(xiàn)BDNF無明顯變化，這可能與刺激區(qū)域和參數(shù)選擇有一定關系。

1.2.2 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是多發(fā)于老年人且起病隱匿的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認知和記憶功能衰退或喪失并持續(xù)進展。然而目前AD尚無有效的治療手段，患有AD的患者常由于失去活動能力嚴重影響生活質量。淀粉樣蛋白β和Tau蛋白聚集和沉積是目前已知AD發(fā)生機制的關鍵因素[31]。新近研究結果[32-35]表明，rTMS能夠改善AD患者的認知和記憶功能狀況，可能是AD的一種有效防治手段。前期Cotelli[36]利用20 Hz rTMS作用于左側DLPFC治療4周，對照組施加2周假刺激和2周rTMS，發(fā)現(xiàn)前者AD患者語句理解能力明顯提升，該研究為rTMS對AD患者恢復的促進作用提供了初步證據(jù)。后來Ahmed等[37]使用高頻rTMS首先刺激右側DLPFC隨后刺激左側，結果顯示，與對照組和低頻治療組相比，高頻rTMS可明顯改善輕中度AD患者認知功能且能維持3個月。一項Meta分析[38]表明，DLPFC的rTMS可以明顯改善AD患者的記憶。此外，左側DLPFC的高頻rTMS以及右側DLPFC的低頻rTMS都明顯提高記憶功能，可以推斷DLPFC通過記憶編碼過程中與內側顳葉網(wǎng)絡(例如海馬)區(qū)域的相互作用來促進長期記憶形成。

1.3 精神性疾病

1.3.1 創(chuàng)傷后應激障礙

創(chuàng)傷后應激障礙(Post-traumatic stress disorder, PTSD)是經(jīng)歷較嚴重創(chuàng)傷后常見的一種喪失行為能力的精神障礙，其主要特征是消極情緒和認知、回避、睡眠障礙以及過度恐懼。PTSD最常見的并發(fā)疾病之一是TBI，兩者往往同時發(fā)生[14]。一項雙盲隨機對照研究[39]利用高頻20 Hz rTMS刺激左側和右側DLPFC，結果顯示兩者均可改善PTSD癥狀，且右側rTMS緩解焦慮，左側rTMS改善抑郁，這表明rTMS對于PTSD具有較好效果。Kozel等[40]將認知恢復訓練與rTMS結合治療PTSD患者，其療效與單純精神治療相比明顯提升，但此結論尚不足以說明rTMS可作為PTSD的標準療法。

1.3.2 抑郁癥

抑郁癥(Depression)是以情緒極度低落，意志力減退，伴有食欲不振和認知功能下降等精神、心理癥狀，若未得到及時治療，極易產(chǎn)生自殺念頭。目前臨床上治療抑郁以藥物為主，但常會引起不良反應從而影響療效。TMS作為新興技術已逐漸用于抑郁癥患者康復治療。據(jù)報道，高頻刺激左側DLPFC可緩解抑郁癥狀，低頻刺激右側DLPFC有助于緩解抑郁和焦慮[41]。有學者發(fā)現(xiàn)，高頻和低頻對于抑郁癥效果相同，且左側高頻治療優(yōu)于右側低頻治療[42]。另有研究報道[43]，1 Hz rTMS作用于右側DLPFC對患有抑郁的孕婦具有緩解作用，且治療組與對照組的黃體酮和孕酮含量無明顯變化。Zhao等[44]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，使用rTMS治療抑郁癥的患者血清中BDNF含量明顯升高，而白介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)逐漸下降。抑郁癥的恢復與BDNF在海馬的表達上調密切相關，因此通過上調BDNF表達可能是治療抑郁癥機制之一[45]。盡管，有多項研究證實，rTMS是抑郁癥有效且安全的治療方式[46-49]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，rTMS方案并沒有取得顯著療效[50-51]。

1.3.3 精神分裂癥

精神分裂癥(Schizophrenia)屬于異質性精神疾病，其終身患病率為0.48%[52]。其癥狀具有病程長、反復發(fā)作等特點，主要表現(xiàn)為產(chǎn)生幻覺、言語混亂(陽性癥狀)，冷漠、孤僻(陰性癥狀)及認知記憶功能障礙(認知癥狀)。精神分裂癥同樣會嚴重影響患者生活質量和社會經(jīng)濟狀況。據(jù)報道，左側DLPFC施加高頻rTMS可以改善精神分裂癥的癥狀[53-54]。土文珍等[55]研究發(fā)現(xiàn)，10 Hz rTMS可改善慢性精神分裂患者的認知功能和陰性癥狀，但其機制有待進一步驗證。鑒于目前精神分裂癥的rTMS研究大多局限于40～50歲的中年群體，因此，有學者指出需要調查年輕群體精神分裂的rTMS防治效果，以取得更全面的結論[56]。rTMS在精神分裂癥的應用尚處于初步階段，已有多項研究證實其在精神分裂疾病的陰性、陽性及認知功能損害的作用，但研究結果仍缺乏長期療效觀察和足夠的樣本。

2 經(jīng)顱磁刺激改善認知功能障礙的可能機制

認知功能是大腦多個神經(jīng)結構共同調節(jié)的復雜活動，其中海馬是調節(jié)認知和學習記憶功能至關重要的腦區(qū)。認知功能損傷是中樞神經(jīng)疾病常見的臨床并發(fā)癥，對患者生活質量帶來較大影響，而rTMS對于改善認知功能具有良好的應用前景。盡管越來越多的研究證實rTMS可以顯著提高神經(jīng)精神疾病患者的認知功能，但其作用機制尚未完全闡明，目前多數(shù)研究認為，神經(jīng)元突觸可塑性和海馬神經(jīng)發(fā)生可能參與了rTMS改善認知功能障礙的機制。

2.1 調節(jié)神經(jīng)元的突觸可塑性

rTMS作為一種無創(chuàng)治療技術，具有儲存電容作用，可利用電生磁和磁生電原理將電磁脈沖信號由顱骨傳至大腦，通過重復改變的刺激頻率可產(chǎn)生感應電流從而在腦區(qū)產(chǎn)生新的傳導通路[25]，進而興奮或抑制相應部位的神經(jīng)。目前，關于rTMS突觸可塑性的神經(jīng)生理學機制研究較少。神經(jīng)元之間信息傳遞主要依靠神經(jīng)突觸功能，突觸的形態(tài)和傳遞效能變化稱為突觸可塑性[57]。

TMS主要應用法拉第電磁感應原理，線圈產(chǎn)生的強磁場可在作用部位產(chǎn)生感應電流激活神經(jīng)元，并誘發(fā)皮質脊髓束中神經(jīng)沖動的傳導[2]。當刺激突觸時，軸突可將興奮或抑制信號傳導至胞體，并通過誘導長時程增強(Long-term potentiation, LTP)和長時程抑制(Long-term depression, LTD)來增加靶神經(jīng)細胞突觸可塑性[58]。突觸可塑性相關蛋白突觸素(SYN)和突觸后密度蛋白95(PSD95)是典型的突觸蛋白標志物，衰老、射線等因素可導致SYN和PSD95表達下降[59-60]。Ma等[61]利用5 Hz和25 Hz rTMS探究其對成年小鼠模型海馬的相關學習記憶作用機制，研究結果顯示，高頻rTMS可提高成年小鼠空間學習記憶能力，且SYN和PSD95表達水平顯著提高。據(jù)報道，低頻(1Hz)rTMS可提高卒中患者的認知和記憶功能[62]，而且可通過BDNF/TrkB通路調節(jié)突觸可塑性[63]。也有研究指出[60]，低頻rTMS可提高突觸活動并促進神經(jīng)元快速生長，還可上調SYN、PSD95以及GAP43等突觸蛋白標志物并激活BDNF-TrkB通路發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

2.2 促進海馬神經(jīng)發(fā)生

正常情況下，成年哺乳動物大腦神經(jīng)干細胞(Neural stem cells, NSCs)主要位于室管膜下區(qū)(Subventricular zone, SVZ)和海馬齒狀回 (Dentate gyrus, DG)，生理情況下NSCs大多處于靜息狀態(tài)，較少增殖分化，當受到外界刺激時靜息的NSCs可快速增殖并分化為成熟神經(jīng)元。BDNF是神經(jīng)生長因子家族的重要一員，在哺乳動物中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達，尤其是海馬和皮質[64]，對神經(jīng)元正常生理活動及突觸結構十分重要。BDNF可通過與高親和力的酪氨酸激酶B(TrkB)受體結合，并激活其下游信號通路，如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路[59]。同時，BDNF也是調控神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元生長分化的重要因子，可以防止缺血損傷或興奮性毒性導致的神經(jīng)細胞死亡[65]。Guo等[66]研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS干預缺血性腦卒中大鼠后，使用BrdU和NeuN免疫熒光雙標染色可見BrdU+/Nestin+陽性細胞顯著增加；海馬BDNF及其受體TrkB表達量也顯著上調。此外，也有研究指出[67]局部腦缺血后使用10 Hz rTMS刺激可通過miR-25/p57通路顯著提高海馬SVZ區(qū)神經(jīng)干細胞增殖。最近研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS治療抑郁模型小鼠后血清中BDNF水平明顯增加且海馬DG區(qū)ki67和DCX表達水平顯著上調，表明rTMS可通過防止神經(jīng)元凋亡與促進神經(jīng)發(fā)生進而緩解小鼠抑郁樣行為[68]。rTMS還可通過激活BDNF/TrkB信號通路和刺激神經(jīng)干細胞增殖分化以促進神經(jīng)發(fā)生[69]。因此，BDNF水平可作為評價認知功能恢復的有效手段，可以推測rTMS提高患者學習記憶可能是通過促進海馬神經(jīng)發(fā)生并激活BDNF/TrkB通路而實現(xiàn)。

另外，也有多項研究證實，rTMS促進認知功能恢復和產(chǎn)生神經(jīng)保護作用與海馬BDNF、TrkB表達增加有關[70-71]，且Yulug等指出，rTMS通過海馬中BDNF的表達產(chǎn)生神經(jīng)保護作用[72]。

3 不足與展望

隨著電磁生物技術的發(fā)展，關于非侵入的電磁技術用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的研究越來越多，并取得了良好的治療效果。但目前其作用機制尚不清楚，在實驗室及臨床研究中尚無統(tǒng)一的參數(shù)標準，治療效果尚不穩(wěn)定。TMS治療過程中也存在一些副作用，如短暫頭痛、癲癇以及聽力受損等[73]，但其發(fā)病率極低(<2%)[74]，常見于高頻、高強度TMS治療且缺少防護措施的情況下。低頻刺激的不良反應尚未見報道。因此，關于rTMS的機制研究正逐漸趨向于神經(jīng)功能的修復和精準治療，其研究成果必將為rTMS的臨床應用和推廣提供更多的理論和實踐依據(jù)。