EGFR-TKIs在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥機(jī)制及診療策略新進(jìn)展

陸薇

非小細(xì)胞肺癌是臨床最常見的肺癌類型，不僅發(fā)病率較高，致死率也較高，為控制患者病情進(jìn)展和降低其病死率，既往臨床常采用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療非小細(xì)胞肺癌，雖可有效延長患者生存周期，提高患者生存質(zhì)量，但隨著治療時(shí)間的延長，易引發(fā)患者出現(xiàn)耐藥性，引發(fā)多種不適癥狀，還會(huì)影響治療效果，可能加速其病情進(jìn)展?；诖诵枧R床積極分析EGFR-TKIs在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥機(jī)制，并探討有效的治療方案以消除或減輕患者EGFR-TKIs耐藥性，才能使其獲得滿意的預(yù)后效果。本文主要簡述非小細(xì)胞肺癌與EGFR-TKIs相關(guān)概念，并分析EGFR-TKIs在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥機(jī)制，總結(jié)非小細(xì)胞肺癌的診療策略新進(jìn)展情況。

1 非小細(xì)胞肺癌與EGFR-TKIs相關(guān)概述

1.1 非小細(xì)胞肺癌 非小細(xì)胞肺癌是指除小細(xì)胞肺癌以外的所有肺上皮癌，包含腺癌、大細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)等多種類型。研究表明，非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%[1]。該疾病的致病因素主要有電離輻射、職業(yè)和環(huán)境接觸、吸煙、遺傳因素等。該疾病不僅會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)低熱、胸部脹痛、咳嗽、痰中帶血等癥狀，還會(huì)損傷其呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，對(duì)患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。因此，臨床需積極探尋有效診療方案，以改善患者預(yù)后[2]。

1.2 EGFR-TKIs 由于非小細(xì)胞肺癌患者機(jī)體中最重要的驅(qū)動(dòng)基因?yàn)镋GFR。相關(guān)研究表明，晚期非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變率高達(dá)51.4%[3]。因此，既往臨床多將EGFR-TKIs作為治療EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌的首選藥物，該藥物不僅可有效延長患者生存周期，提高其生存質(zhì)量，相比于傳統(tǒng)靶向化療藥物，還具有給藥方便、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)，基于此，EGFR-TKIs被美國NCCN指南推薦為用于EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案[4]。然而，隨著EGFR-TKIs在臨床的廣泛應(yīng)用和治療時(shí)間的延長，不少研究表明，非小細(xì)胞肺癌患者采用EGFR-TKIs治療9～14個(gè)月后，均易出現(xiàn)耐藥性，因此，需要臨床積極分析EGFR-TKIs在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥機(jī)制，并探尋新的診療策略，才能控制患者病情進(jìn)展和延長其生存周期[5]。

1.3 非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKIs獲得性耐藥 非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKIs耐藥發(fā)生率較高。有學(xué)者提出EGFR-TKIs獲得性耐藥的定義：既往接受過EGFR-TKIs單藥(如厄洛替尼、吉非替尼)治療，且符合以下標(biāo)準(zhǔn)中任意一條即可確診：(1)使用EGFR-TKIs藥物治療后，根據(jù)WHO或RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療療效為CR或PR；(2)使用厄洛替尼、吉非替尼等藥物治療后，根據(jù)WHO或RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷疾病穩(wěn)定超過6個(gè)月；(3)使用厄洛替尼、吉非替尼等藥物治療至少1個(gè)月后，根據(jù)WHO或RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷出現(xiàn)疾病進(jìn)展；(4)停用厄洛替尼、吉非替尼后和采用新的治療方案前未再進(jìn)行系統(tǒng)治療[6]。

2 EGFR-TKIs在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥機(jī)制

2.1 EGFR突變 EGFR突變包含C797S突變、T790M突變、G796D突變、G724S突變、L718Q突變等多種類型，其中，C797S突變是引發(fā)EGFR-TKIs在非小細(xì)胞肺癌中耐藥的主要機(jī)制，原因在于不少學(xué)者通過分析EGFR-TKIs耐藥非小細(xì)胞肺癌患者的血漿均獲得較高的C797S突變，且C797S突變的活性較高，任何形式的TKIs均不能抑制該突變細(xì)胞的活性。如學(xué)者采用連續(xù)微滴式數(shù)字PCR實(shí)驗(yàn)證實(shí)，EGFR-TKIs耐藥非小細(xì)胞肺癌患者獲得C797S突變率為32%，研究表明，C797S突變?cè)贓GFR-TKIs耐藥非小細(xì)胞肺癌患者治療后耐藥占33%[7]。另外，不少學(xué)者在EGFR-TKIs耐藥非小細(xì)胞肺癌患者的血漿中還檢測(cè)到T790M、G796D、G724S、L718Q等少見EGFR突變，這些突變可導(dǎo)致EGFR與TKIs結(jié)合活性降低，從而易引發(fā)耐藥。

2.2 MET擴(kuò)增 MET擴(kuò)增也是導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生EGFR-TKIs耐藥的重要機(jī)制。相關(guān)研究表明，約20%對(duì)第一代EGFR-TKIs產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者中儲(chǔ)存在MET基因擴(kuò)增。研究人員發(fā)現(xiàn)在三代藥物AZD9291繼發(fā)性耐藥的患者中，除EGFR c979s突變外，同樣也存在MET基因擴(kuò)增[8]。

2.3 人表皮生長因子受體2(HER2)擴(kuò)增 HER2也被稱為ErbB-2基因，是ErbB受體家族的一員，在該家族中，HER2基因是一種酪氨酸激酶受體，同時(shí)其本身也是一種原癌基因，在調(diào)控腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs的耐藥中發(fā)揮重要作用，原因在于HER2基因具有增殖驅(qū)動(dòng)作用，可通過NEK-ERK和JAK-STST通路激活下游區(qū)的信號(hào)肽，從而引發(fā)EGFR-TKIs耐藥。研究表明，13%的非小細(xì)胞肺癌患者均存在HER2表達(dá)擴(kuò)增，且HER2擴(kuò)增與第一代和第二代EGFR-TKIs的繼發(fā)性耐藥均有密切關(guān)聯(lián)。研究證實(shí)，第三代EGFR-TKIs(AZD9291)中也存在HER2表達(dá)擴(kuò)增，推測(cè)這種耐藥發(fā)生機(jī)制多是因?yàn)樵贏ZD929治療開始時(shí)，第三代EGFR-TKIs藥物可對(duì)T790M陽性細(xì)胞的增長產(chǎn)生抑制[9]。

2.4 旁路途徑激活 研究表明，c-MET、FGFR、HER2等酪氨酸激酶受體基因突變或擴(kuò)增、旁路激活EGFR下游信號(hào)通路也是引發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKIs耐藥的重要機(jī)制[10-11]。如c-MET擴(kuò)增不僅可有效抑制HCC827/AR細(xì)胞的生長，還會(huì)導(dǎo)致第三代TKI的敏感性明顯降低，HER2突變則可引起ERBB2過度表達(dá)，而ERBB2過度表達(dá)又會(huì)降低PC9/GR細(xì)胞株對(duì)AZD9291的敏感性，從而會(huì)介導(dǎo)第三代TKIs耐藥[12]。

2.5 下游信號(hào)基因突變 下游信號(hào)基因突變也是引發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKIs耐藥的重要機(jī)制，EGFR下游信號(hào)主要有KRAS、BRAF、PIK3CA、RAS/RAF/MEK/ERK等，其中，KRAS是EGFR下游信號(hào)的重要節(jié)點(diǎn)之一，其在非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKIs中具有較高的突變率，研究人員對(duì)TKIs耐藥的患者檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其存在EGFR和KRAS擴(kuò)增[13]。BRAF基因突變則能引發(fā)MEK/ERK信號(hào)通路紊亂，從而介導(dǎo)細(xì)胞增殖、癌變，進(jìn)而影響TKIs治療效果和增加其耐藥發(fā)生率。PIK3CA基因存在E542K和E545K兩個(gè)突變區(qū)，可介導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生獲得性耐藥。RAS/RAF/MEK/ERK的異常改變則能介導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKIs耐藥的發(fā)生[14]。

2.6 小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化 相關(guān)研究表明，采用第一代EGFR-TKIs對(duì)EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者治療，約10%的患者會(huì)發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致EGFR-TKIs耐藥，由此可見，小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化也是引發(fā)EGFR-TKIs耐藥的重要機(jī)制[15]。

3 非小細(xì)胞肺癌的診療策略新進(jìn)展

根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKIs耐藥的發(fā)生機(jī)制，臨床積極開展非小細(xì)胞肺癌新型治療方案研究工作，已取得良好的進(jìn)展。

3.1 EIA045 EIA045屬于第四代EGFR抑制劑，也是克服C797S突變和T790M突變耐藥的新型抑制劑，其主要是通過結(jié)合酶分子的變構(gòu)部位，改變酶分子構(gòu)象，從而抑制酶促反應(yīng)，進(jìn)而降低EGFR-TKIs的耐藥性[16]。為探究EIA045的治療效果，研究人員在攜帶L858R/T790M/C797S三重突變的小鼠模型中對(duì)其聯(lián)合使用EIA045與西妥昔單抗，結(jié)果顯示，EIA045對(duì)野生型EGFR體外模型細(xì)胞的增殖及L858R/T790M突變均具有高度選擇性抑制作用，且治療后腫瘤明顯縮小，說明對(duì)EGFR-TKIs耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者采用EGFR-TKIs聯(lián)合EIA045治療，可克服耐藥和使患者獲益[17]。

3.2 突變基因抑制劑 為抵抗EGFR-TKIs耐藥，還有學(xué)者采用Met抑制劑、AXL抑制劑、BCL-2抑制劑等旁路途徑及下游通路的突變基因抑制劑與第三代TKI聯(lián)合使用，也獲得滿意的效果，如HER2陽性的非小細(xì)胞肺癌患者采用抗HRR2治療，緩解率高達(dá)50%。說明采用EGFR-TKIs聯(lián)合突變基因抑制劑對(duì)EGFR-TKIs耐藥患者治療，可逆轉(zhuǎn)TKIs耐藥[18]。

3.3 MET受體拮抗劑 近年來，我國針對(duì)MET靶向治療藥物研究已取得快速的進(jìn)展，如一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床研究表明，對(duì)MET低表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者，采用洛替尼聯(lián)合MET受體拮抗劑治療，對(duì)改善其無進(jìn)展生存期和總生存期的效果并不顯著，而對(duì)MET基因擴(kuò)增和MET高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者采用洛替尼聯(lián)合MET受體拮抗劑治療，可促進(jìn)其無進(jìn)展生存期和總生存期顯著延長，結(jié)果表明，采用洛替尼聯(lián)合MET受體拮抗劑可有效解決非小細(xì)胞肺癌患者因MET基因擴(kuò)增所致的EGFR-TKIs耐藥問題，從而能為EGFR-TKIs耐藥提供有效的治療策略。

3.4 MEK/ERK抑制劑 有研究通過對(duì)EGFR-TKIs耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，MEK/ERK抑制劑可有效克服耐藥細(xì)胞對(duì)AZD9291的耐藥性，促使第三代TKIs藥物的敏感性恢復(fù)，主要因?yàn)镸EK/ERK抑制劑可降低Mcl-1水平和增加Bin水平而介導(dǎo)AZD9291誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而可克服多種酪氨酸激酶受體基因突變介導(dǎo)的TKIs耐藥[19]。

3.5 雙聯(lián)化療 相關(guān)研究表明，對(duì)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化引起的EGFR-TKIs耐藥患者采用鉑類雙聯(lián)化療治療仍具有良好的效果，說明非小細(xì)胞肺癌患者行EGFR-TKIs靶向治療后，若其發(fā)生耐藥，再對(duì)其行化療治療，仍可獲得滿意的預(yù)后效果[20]。

4 小 結(jié)

EGFR-TKIs是既往臨床用于EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案，雖具有給藥方便、不良發(fā)生發(fā)生率低、治療效果良好等眾多優(yōu)勢(shì)，隨著治療時(shí)間的延長，不少研究均證實(shí)，長期采用EGFR-TKIs易引發(fā)患者產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果和預(yù)后生活質(zhì)量，需要臨床積極分析EGFR-TKIs在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥機(jī)制，筆者通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，了解引發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKIs耐藥的機(jī)制主要有EGFR突變、MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、旁路途徑激活、下游信號(hào)基因突變及小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化等，為消除和降低這些因素介導(dǎo)的EGFR-TKIs耐藥性發(fā)生，可采用EIA045、突變基因抑制劑、MET受體拮抗劑、MEK/ERK抑制劑及雙聯(lián)化療方案對(duì)患者進(jìn)行治療。