黃慧超，肖謙

伊伐布雷定是目前發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)If電流抑制劑，通過選擇性抑制竇房結(jié)組織的內(nèi)向鈉/鉀離子電流，延長(zhǎng)竇房結(jié)連續(xù)動(dòng)作電位的間隔，從而起到控制竇性心率的作用，由于對(duì)竇房結(jié)If通道的特異性選擇，因此其對(duì)心臟內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮或心室復(fù)極化無作用。伊伐布雷定最早于2005年在歐洲上市，目前作為心血管疾病的治療藥物，其應(yīng)用前途廣泛，值得臨床工作者了解和探討。

1 伊伐布雷定在心力衰竭中的應(yīng)用

在急、慢性心力衰竭患者中，伊伐布雷定對(duì)改善預(yù)后、減少終點(diǎn)事件均有良好的效果，而在改善心功能、穩(wěn)定心率及改善呼吸等方面，與β受體阻滯劑療效相當(dāng)，且不影響肌力，不引起傳導(dǎo)阻滯，在心力衰竭的治療中有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。伊伐布雷定在慢性心力衰竭治療中的主要作用是延緩病情進(jìn)展、改變心力衰竭患者的預(yù)后，歐洲指南早已推薦伊伐布雷定作為心力衰竭的治療藥物。SHIFT試驗(yàn)[1]是一項(xiàng)關(guān)于伊伐布雷定與慢性心力衰竭的多中心、大型的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)從基線心率每增加一次心跳增加3%，每增加5次心跳增加16%，心率與心臟轉(zhuǎn)歸有直接關(guān)系，心率<60 次/min的患者在研究期間的主要復(fù)合終點(diǎn)事件較少，由此，試驗(yàn)中確認(rèn)高心率是心力衰竭的危險(xiǎn)因素，并證實(shí)伊伐布雷定對(duì)慢性心力衰竭的有效性。隨后B?hm 等[2]發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定主要改善慢性心力衰竭患者由年齡、嚴(yán)重程度和合并癥等風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)導(dǎo)致的預(yù)后。而Bouabdallaoui等[3]還發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定能有效降低左室收縮壓、左室舒張末期容積，提高左室射血分?jǐn)?shù)，從生理學(xué)提供伊伐布雷定改善心力衰竭預(yù)后的有力依據(jù)。

針對(duì)急性心力衰竭患者，伊伐布雷定同樣表現(xiàn)出緩解癥狀、改善心功能的作用。研究發(fā)現(xiàn)[4]，如果在住院期間發(fā)生心動(dòng)過速，并在出院前積極處理，較入院時(shí)未出現(xiàn)心動(dòng)過速或未積極控制心率出院的患者有更好的預(yù)后。出院時(shí)，心率>80 次/min是早期病死率的重要預(yù)測(cè)因素，風(fēng)險(xiǎn)比率為1.33[5]，同樣，住院期間適當(dāng)降低心率被證實(shí)對(duì)長(zhǎng)期事件的發(fā)展具有保護(hù)作用[6]，因此，在出院前有效控制心率十分重要。Sargento等[7]在研究中發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定使急性心力衰竭患者NYHA心功能分級(jí)較用藥前提高，并發(fā)現(xiàn)這與出院時(shí)心率降低相關(guān)(P=0.033)，且在用藥期間，患者Nt-ProBNP水平也有明顯降低。ETIC-AHF試驗(yàn)[8]表明，針對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)<40%且心率>70 次/min的急性心力衰竭患者，伊伐布雷定聯(lián)合β受體阻滯劑的使用，比單用β受體阻滯劑，更能提高左室射血分?jǐn)?shù)、降低利鈉肽水平。Othman等[9]將40例急性心力衰竭患者分為2組，分別在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加用β受體阻滯劑和伊伐布雷定，至觀察終點(diǎn)，2組在步行前后心率、呼吸困難/疲勞評(píng)分、心功能等級(jí)(NYHA)及6 min步行試驗(yàn)中的距離等方面均有明顯且程度相當(dāng)?shù)母纳?。在急性心力衰竭中，伊伐布雷定具有與β-受體阻滯劑相似的臨床效果，因此，Lee等[10]認(rèn)為，在急性心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況下，β-受體阻滯劑的使用受到限制，伊伐布雷定通過降低心率改善心室舒張功能，是替代β受體阻滯劑的良好選擇。

2 伊伐布雷定在冠心病中的應(yīng)用

冠心病是由于心肌供氧和心肌耗氧不匹配導(dǎo)致的心肌缺血反復(fù)發(fā)作的心臟血管性疾病。冠心病的治療目的在于延緩死亡，防止急性心肌梗死和心力衰竭，最小化或消除缺血癥狀，恢復(fù)或保持體力活動(dòng)和生活質(zhì)量。研究表明，伊伐布雷定在冠心病患者的治療中，能起到減緩心絞痛癥狀、減少發(fā)作頻率、改善心功能的作用。Hohneck等[11]在針對(duì)穩(wěn)定性心絞痛患者的交叉試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用伊伐布雷定的患者心臟磁共振顯示主動(dòng)脈擴(kuò)張，伊伐布雷定使用6個(gè)月后主動(dòng)脈擴(kuò)張率增加33.3%(P<0.01)。同時(shí)有研究者認(rèn)為，伊伐布雷定可改善心臟血管內(nèi)皮功能[12]，從而改善心血管疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后。另外，Werdan等[13]在一項(xiàng)關(guān)于伊伐布雷定的多中心臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在冠心病患者使用美托洛爾的基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定，至觀察終點(diǎn)，患者每周心絞痛發(fā)作頻率減少，硝酸鹽消耗量減低，心功能和生活質(zhì)量也得到改善，尤其對(duì)基線心率≥70 次/min的患者效果更明顯。

伊伐布雷定對(duì)急性心肌梗死患者改善癥狀、減少并發(fā)癥及降低病死率有明顯益處。Barillà等[14]觀察心肌梗死PCI術(shù)后的患者，將伊伐布雷定加入到標(biāo)準(zhǔn)治療方案中，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定對(duì)左室舒張功能起到較好的逆轉(zhuǎn)作用。Sunagawa等[15]在犬心肌缺血再灌注的研究中發(fā)現(xiàn)，與空白對(duì)照組相比，使用心室輔助系統(tǒng)的犬中，心肌耗氧量降低，心肌梗死面積減少，而心室輔助系統(tǒng)聯(lián)合使用伊伐布雷定組的犬只，心肌耗氧量和心梗面積均進(jìn)一步減小，證實(shí)伊伐布雷定在急性心肌梗死中的正面作用。另外，針對(duì)下壁心肌梗死患者，Priti等[16]分別使用伊伐布雷定和美托洛爾，發(fā)現(xiàn)心率下降、復(fù)發(fā)性心絞痛、再入院和快速心律失常等終點(diǎn)無顯著性差異，但研究中使用美托洛爾出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯的患者更多，基于下壁心肌梗死易出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)阻滯的特點(diǎn)，這類患者選擇伊伐布雷定可能較β-受體阻滯劑更安全。

3 伊伐布雷定在心肌病中的應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定在心力衰竭的治療中可改善心肌細(xì)胞基質(zhì)[17]，對(duì)心肌病引起的心力衰竭效果良好[18]，由此聯(lián)想到伊伐布雷定可能對(duì)心肌病亦有影響。李岳春[19]對(duì)心肌炎的小鼠與正常小鼠進(jìn)行觀察對(duì)比，發(fā)現(xiàn)心肌炎小鼠的心肌組織中腫瘤壞死因子-α、白介素等炎性因子及膠原蛋白水平均有上調(diào),而使用伊伐布雷定的心肌炎小鼠上述心肌組織炎性因子則下調(diào)，且減少了細(xì)胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶Caspase-3，因此，認(rèn)為伊伐布雷定能調(diào)控心肌細(xì)胞的凋亡、改善病毒性心肌炎小鼠心功能，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。一項(xiàng)關(guān)于糖尿病性心肌病的研究[20]亦得出相似的結(jié)論，伊伐布雷定不影響血糖水平，但能降低腫瘤壞死因子-α、白介素等炎性因子的表達(dá)，減少糖尿病小鼠心肌細(xì)胞凋亡和膠原沉積。這兩項(xiàng)[19-20]研究表明，伊伐布雷定在心肌病中能逆轉(zhuǎn)心肌纖維化進(jìn)程，改善心臟組織學(xué)結(jié)構(gòu)，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的心肌病模型有益，但還需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。

4 伊伐布雷定在心律失常中的應(yīng)用

伊伐布雷定基于對(duì)If電流的特異性抑制，推遲下一有效電位的出現(xiàn)，能有效控制竇性心律，對(duì)不恰當(dāng)竇性心動(dòng)過速(IST)和直立性心動(dòng)過速綜合征(POTS)這兩種特殊類型的心動(dòng)過速的效果值得探討。

IST指靜息心率過度加快的反應(yīng)，竇性心率>100 次/min，而無其他導(dǎo)致心動(dòng)過速的原因，常伴有情緒相關(guān)的心悸癥狀。Kaczmarek等[21]發(fā)現(xiàn)，IST患者在予以伊伐布雷定治療后，靜息心率、平均24 h心電圖心率均有顯著降低，運(yùn)動(dòng)能力改善，癥狀減輕，其中，在異常固有心率患者中，伊伐布雷定的有利影響更大。一項(xiàng)Meta分析[22]提示，伊伐布雷定能很大程度改善IST患者的癥狀，甚至完全緩解。Ptaszynski等[23]研究了射頻消融術(shù)后受IST影響的患者，在研究的第1個(gè)月和第2個(gè)月，進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)與基線相比，使用伊伐布雷定的患者平均靜息心率及24 h動(dòng)態(tài)心率均顯著降低(P<0.001)，IST相關(guān)癥狀的發(fā)生率亦明顯減少。但目前缺乏伊伐布雷定對(duì)IST療效的長(zhǎng)期大規(guī)模研究，亦缺乏比較伊伐布雷定和β-受體阻滯劑對(duì)IST效果的對(duì)照研究[24]。

POTS是一種與體位有明確關(guān)系的竇性心動(dòng)過速，主要表現(xiàn)在直立位或直立傾斜的前10 min內(nèi)心率較前上升30 次/min或升至120 次/min以上,不伴直立位低血壓，可伴有頭暈、心悸癥狀。相比IST而言，伊伐布雷定關(guān)于POTS治療的報(bào)道相對(duì)較少，但依然被證實(shí)有效。一項(xiàng)回顧性研究[25]顯示，診斷為POTS并接受伊伐布雷定治療的患者，心悸和頭暈癥狀均有明顯改善。Nwazue等[26]在臨床實(shí)驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定對(duì)IST和POTS同樣具有良好的效果。因此，對(duì)這類特殊類型的心動(dòng)過速，伊伐布雷定是值得推薦的選擇。

綜上所述，伊伐布雷定通過If電流通道為作用靶點(diǎn)，控制竇性心律，可有效改善心力衰竭患者的預(yù)后，對(duì)合并心動(dòng)過速的慢性心力衰竭患者效果更顯著，對(duì)于冠心病患者，可減少心絞痛的發(fā)作頻率，減輕心絞痛程度，在心肌病中能減少心肌膠原沉積、逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，同時(shí)，對(duì)竇性心動(dòng)過速有良好效果。伊伐布雷定對(duì)已使用最優(yōu)方案心力衰竭仍頻繁加重、反復(fù)住院治療及β-受體阻滯劑已達(dá)到上限值或不耐受的心力衰竭、心絞痛、心律失?；颊?，仍是值得嘗試的治療方案。