伊曲康唑膠囊與PPIs類藥物在PK/PD方面的影響

熊金芳

伊曲康唑?qū)倥R床常用于真菌感染的三唑類廣譜抗真菌藥物，它具有極高的親脂性，目前國(guó)內(nèi)上市的有2種口服劑型，一種是普通膠囊劑型，另一種是口服溶液劑型,其中膠囊劑型的口服生物利用度50%，口服液劑型因添加了助溶劑羥丙基-β環(huán)糊精，其口服生物利用度提高至80%。伊曲康唑是一種弱堿性的藥物,其pKa=3.7，故只能在極低的pH值下電離。口服藥物在胃部解離的程度是決定了其胃部吸收情況的一項(xiàng)重要影響因素，因此伊曲康唑特有的理化性質(zhì)使得其在胃部完全溶解吸收時(shí)對(duì)胃液pH要求較高[1]。

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)類藥物如奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等，在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，一項(xiàng)對(duì)PPIs使用情況進(jìn)行調(diào)查研究[2]指出隨著PPIs使用范圍的擴(kuò)大和仿制藥品的出現(xiàn)，這類藥物的消耗數(shù)量和金額急劇增長(zhǎng)，因此PPIs這一類藥物的使用情況如安全、有效及與合并用藥的相互作用亟需引起高度重視，尤其本文中與伊曲康唑間的相互作用。PPIs類藥物作用機(jī)制是特異性作用于胃黏膜細(xì)胞，抑制H+-K+-ATP酶從而抑制胃酸的分泌，使胃液pH升高。故從上述藥物機(jī)制上可知伊曲康唑膠囊與PPIs類藥物可能存在潛在相互作用的，PPIs可能會(huì)對(duì)伊曲康唑膠囊的吸收產(chǎn)生影響。且伊曲康唑膠囊(斯皮仁諾)說(shuō)明書(shū)明確指出，胃酸度降低會(huì)影響本藥品的吸收，但仍可在臨床上普遍看到伊曲康唑膠囊與PPIs同服而較少采取任何措施。筆者謹(jǐn)以此文對(duì)伊曲康唑膠囊與PPIs類藥物在藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)方面的影響作一綜述，以期對(duì)臨床伊曲康唑和PPIs的聯(lián)合應(yīng)用作出用藥警示。

1 伊曲康唑與PPIs類藥物在PK方面的相互作用

對(duì)于伊曲康唑與抗酸藥、抑酸藥之間的相互作用很早前就有不同程度的研究，且得出相對(duì)一致的結(jié)論。Jaruratanasirikul等[3]開(kāi)展小樣本隨機(jī)對(duì)照研究，試驗(yàn)組為伊曲康唑膠囊與奧美拉唑同用，對(duì)照組伊曲康唑膠囊單用，試驗(yàn)組結(jié)果證實(shí)奧美拉唑40 mg，每天1劑，可顯著降低伊曲康唑膠囊的藥效學(xué)Cmax及AUC0-24，分別降低了64%和66%，試驗(yàn)者認(rèn)為該影響過(guò)大，不建議二者聯(lián)用。Abuhelwa等[4]在健康志愿者中也做了一項(xiàng)類似研究，同樣設(shè)立伊曲康唑膠囊與奧美拉唑同用為試驗(yàn)組，伊曲康唑膠囊單用為對(duì)照組，其結(jié)果也顯示，奧美拉唑顯著的降低伊曲康唑的Cmax及AUC0-24，該作用會(huì)顯著降低伊曲康唑膠囊的藥效。Fotaki等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)體外模擬實(shí)驗(yàn)，其目的為研究胃pH、胃體積、排空率對(duì)伊曲康唑口服劑型(伊曲康唑膠囊與β羥丙基環(huán)糊精伊曲康唑復(fù)合物(截至截稿國(guó)內(nèi)未上市))的影響，具體方法為設(shè)定不同的胃液pH值，然后測(cè)定伊曲康唑的溶出度，并在溶出實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步使用ADME模擬器檢測(cè)伊曲康唑吸收率，在模擬聯(lián)用PPIs時(shí)，伊曲康唑膠囊與PPIs聯(lián)用的累積吸收分?jǐn)?shù)較不聯(lián)用時(shí)下降約54%，其結(jié)果與以上研究相一致。

綜上，對(duì)于生物利用度只有50%的伊曲康唑膠囊而言，不推薦與PPIs類藥物同用。另外Johnson等[6]做了一項(xiàng)采取單劑量隨機(jī)交叉對(duì)照試驗(yàn)，研究伊曲康唑膠囊、伊曲康唑口服液與PPIs類藥物聯(lián)用產(chǎn)生的影響，該研究一方面證實(shí)PPI類藥物顯著降低伊曲康唑膠囊的Cmax及AUC0-24，同時(shí)也證實(shí)PPIs類藥物對(duì)伊曲康唑口服藥物的藥代學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUC0-24影響不大。需指出的是以上4項(xiàng)研究[3-6]均以伊曲康唑膠囊/口服液與奧美拉唑?yàn)檠芯繉?duì)象，所以此方面研究為臨床開(kāi)辟了一個(gè)新的治療思路，即在需要同時(shí)用到伊曲康唑與PPIs時(shí)，為了減少治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，臨床可考慮選用伊曲康唑的口服液劑型。

另一方面，已知幾乎所有藥物經(jīng)吸收、分布后進(jìn)入肝臟，在肝藥酶的作用下代謝，PPIs與伊曲康唑也不例外。目前所有的PPIs制劑在肝臟中氧化代謝是由特異性或選擇性CYP450同工酶催化的，參與PPIs代謝的同工酶主要為肝藥酶P450酶系的CYP2C19和CYP3A4途徑。奧美拉唑代謝的主要途徑是通過(guò)CYP2C19，次要途徑為CYP3A4[7]，而伊曲康唑主要經(jīng)肝藥酶P450酶系CYP3A4代謝，基于代謝理論二者聯(lián)用會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，且理論上會(huì)導(dǎo)致伊曲康唑的血藥濃度上升，以上研究[3-4,6]均是測(cè)定的不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，該濃度可理解為包括代謝酶相互作用后血藥濃度。如果把PPIs降低的胃液酸度導(dǎo)致伊曲康唑膠囊吸收減少稱為負(fù)效應(yīng)，PPIs與伊曲康唑代謝酶相互作用導(dǎo)致伊曲康唑血藥濃度升高的效應(yīng)稱為正效應(yīng)，故可認(rèn)為PPIs對(duì)減低胃液酸度導(dǎo)致伊曲康唑膠囊吸收減少的負(fù)效應(yīng)能極大抵消PPIs與伊曲康唑代謝酶產(chǎn)生的正效應(yīng)，綜上分析，伊曲康唑膠囊與奧美拉唑之間存在明顯降低伊曲康唑藥效的相互作用，因其他PPIs也同奧美拉唑有相同的藥理作用，抑酸強(qiáng)度也相當(dāng)，因此可認(rèn)為伊曲康唑膠囊與PPIs存在相互作用，且較大程度上減弱了伊曲康唑藥效。另外，《ABX指南—感染性疾病的診斷與治療2012版》[8]伊曲康唑分論中用藥注意項(xiàng)指出膠囊需與飲食及酸性飲料(可口可樂(lè))同服，藥物吸收與酸度有關(guān)，避免PPIs以及H2受體拮抗劑同用，因其減低胃液酸度影響吸收。截至截稿前國(guó)內(nèi)外鮮有相關(guān)的大型的臨床研究，而縱觀國(guó)內(nèi)又少之又少。梁一男等[9]在《消化系統(tǒng)藥物不合理分析》一文中，報(bào)道了1例因組織胞漿菌而使用伊曲康唑膠囊維持治療患者，因突發(fā)胃食管反流給予奧美拉唑，7 d后患者原已得到控制的組織胞漿病出現(xiàn)反復(fù)，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示，伊曲康唑血藥濃度未達(dá)標(biāo)，由可以看出這一案例的結(jié)果與前面眾多研究結(jié)論是一致的。

2 伊曲康唑與酸性飲料可樂(lè)的相互作用

可樂(lè)作為一種酸性碳酸飲料，飲用后可一定程度上導(dǎo)致胃酸下降，還會(huì)對(duì)胃容積及排空有一定的影響，Jaruratanasirikul等[10]一項(xiàng)研究表明伊曲康唑膠囊與可樂(lè)同服較普通水送服能顯著升高其AUC0-24達(dá)80%左右；而Lange等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)證實(shí)伊曲康唑膠囊與H2RA同用會(huì)顯著降低其AUC0-24，但若同時(shí)給予酸性飲料可樂(lè)可抵消該效應(yīng)。因此，當(dāng)臨床出現(xiàn)這種伊曲康唑膠囊與PPIs聯(lián)用時(shí)可考慮與可樂(lè)同服的方案，并追蹤伊曲康唑膠囊的治療效果。另外結(jié)合上述研究[5]，亦可考慮用伊曲康唑口服液劑型替代膠囊劑型，針對(duì)其中存在的利弊后面將作具體闡述。據(jù)了解目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中較少有檢測(cè)伊曲康唑藥物治療濃度窗的，建議有條件檢測(cè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以嘗試在伊曲康唑膠囊與PPIs聯(lián)用時(shí)，使用可樂(lè)送服，同時(shí)對(duì)比檢測(cè)伊曲康唑的血藥濃度，為臨床用藥方案提供更具說(shuō)服力的證據(jù)；另外還需強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)的是伊曲康唑是一種脂溶性較高的物質(zhì)，食物可促進(jìn)其吸收，餐后給藥比空腹?fàn)顟B(tài)吸收增加40%[12]，其口服膠囊建議餐后立即服用，可以將用藥方案進(jìn)一步優(yōu)化為餐后立即服用，采用可樂(lè)送服，同時(shí)適度提高用餐的油脂含量，以上措施可在較大程度上減少這種相互作用帶來(lái)的負(fù)效應(yīng)，而口服液劑型與膠囊劑型在體內(nèi)的分布、代謝、消除過(guò)程基本相同。唯一不同的是增加了助溶劑提高了生物利用度，能確保長(zhǎng)時(shí)間維持有效的靶濃度則可采用直接空腹服用的方式。

3 總結(jié)與體會(huì)

目前國(guó)內(nèi)外一線指南、專家共識(shí)等均指出，對(duì)于深部真菌引起的感染基本是達(dá)成了了統(tǒng)一的治療策略，如目前參考比較多的美國(guó)IDSA臨床實(shí)踐指南[13]中對(duì)于曲霉菌的的診斷與管理，推薦主要一線治療藥物首先推薦為伏立康唑，其次才為伊曲康唑。據(jù)了解，在諸多此類深部真菌感染的治療中伊曲康唑的使用排位可能還會(huì)更低，但是現(xiàn)實(shí)中目前伊曲康唑膠囊在我國(guó)的實(shí)際使用情況與國(guó)外的指南及臨床使用情況不盡相同。伊曲康唑膠囊因其經(jīng)濟(jì)上的優(yōu)勢(shì)如伊曲康唑膠囊(斯皮仁諾)200 mg每天2次服用的日均費(fèi)用為28.7元/d，伊曲康唑口服液(斯皮仁諾)200 mg每天2次服用的日均費(fèi)用為182.7元/d，伏立康唑膠囊(威凡)200 mg每天2次服用的日均費(fèi)用為652.8元/d，使其在國(guó)內(nèi)尤其基層醫(yī)療單位比國(guó)外運(yùn)用更廣泛，但是如前所述伊曲康唑膠囊的生物利用度不高，僅50%左右，且目前已有一定數(shù)量的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明與抗酸藥、抑酸藥物聯(lián)用時(shí)對(duì)其吸收影響大。但是值得指出的是伊曲康唑膠囊的蛋白結(jié)合率高達(dá)99.8%[14]，相反其游離濃度只有0.2%,而大多數(shù)血藥濃度是測(cè)定游離藥物濃度，所以研究結(jié)果容易出現(xiàn)較大偏移，況且該機(jī)制下PK方面的改變是否能直接反映在藥效上并對(duì)藥效產(chǎn)生質(zhì)的影響，仍需大樣本、大規(guī)模臨床試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證，并以此來(lái)引臨床廣泛的認(rèn)識(shí)。

就目前伊曲康唑膠囊在國(guó)內(nèi)應(yīng)用廣泛的現(xiàn)狀，臨床藥師更應(yīng)有責(zé)任與義務(wù)幫助臨床對(duì)此引起一定的關(guān)注，基于目前的循證證據(jù)來(lái)看應(yīng)盡量避免不必要聯(lián)用，如必須要聯(lián)用時(shí)臨床藥師應(yīng)憑借自身的藥學(xué)知識(shí)優(yōu)勢(shì)，綜合多方面情況方案優(yōu)化，達(dá)到真正的個(gè)體化精準(zhǔn)用藥。另一方面，在臨床藥物使用過(guò)程中，往往更多的注重藥物之間的相互作用，但藥物與食物、飲料之間的相互作用也應(yīng)引起臨床藥師足夠的重視。長(zhǎng)久以來(lái)，在疾病的診斷治療過(guò)程中，醫(yī)師占據(jù)著主導(dǎo)的地位，醫(yī)師在診療的同時(shí)還要不斷更新診斷技術(shù)、治療方法等知識(shí)，對(duì)藥物的PK/PD、相互作用及不良反應(yīng)等不能全面兼顧，而臨床藥師可以彌補(bǔ)這一不足，協(xié)助醫(yī)師提高藥物治療的有效性等。