秦雨 綜述，洪思琦 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥(genetic epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)是一種常見的家族性癲癇綜合征，兒童期起病。自1997年Scheffer和Berkovic的初次報(bào)道以來，GEFS+作為一種新的綜合征受到越來越多的關(guān)注和重視。GEFS+家系致病基因及臨床表型多樣，不同家系藥物治療效果差異顯著。本文就GEFS+的概念演變、發(fā)病機(jī)制、基因型、臨床表型和治療方法進(jìn)行綜述。

1 GEFS+概念

GEFS+是由全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(generalized epilepsy with febrile seizures plus)衍化而來。Schiffer I E等[1]于1997年通過研究一個(gè)熱性驚厥大家系中總結(jié)得出并首次報(bào)道全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥。2001年國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)將GEFS+作為一種新的綜合征列入癲癇綜合征分類中。有別于其他癲癇綜合征，GEFS+診斷以家系為整體進(jìn)行，并不局限于個(gè)體[2]。隨后，大量的研究發(fā)現(xiàn)，GEFS+家系呈常染色體顯性遺傳，具有臨床表型異質(zhì)性和基因遺傳異質(zhì)性且存在局灶性發(fā)作。自2008年以來，Schiffer I E教授更新了GEFS+的定義，將GEFS+中的字母G由Generalized改為Genetic[3]，并進(jìn)一步擴(kuò)大了GEFS+的概念范圍，目前，它己經(jīng)擴(kuò)大到所有與熱性驚厥有關(guān)的遺傳性癲癇。

2 GEFS+發(fā)病機(jī)制

GEFS+是目前公認(rèn)的一種離子通道病，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與以下幾方面相關(guān)。(1)遺傳易感性。遺傳因素與GEFS+的關(guān)系非常密切，以熱性驚厥為例，不同種族發(fā)病率顯著不同，歐美國家發(fā)病率2%～5%[4-8]，顯著低于亞洲國家的5%～14%[9-10]。25%～40%熱性驚厥患兒有陽性家族史；有熱性驚厥發(fā)作的患兒，其同胞出現(xiàn)熱性驚厥(FS)的風(fēng)險(xiǎn)為9%～22%，同卵雙胞胎一致率高于異卵雙胞胎。遺傳因素對(duì)FS的易感性也體現(xiàn)在不同個(gè)體，發(fā)作溫度閾值不同。(2)溫度影響離子通道功能[11]。在生理和一定發(fā)熱范圍內(nèi)，特定的離子通道功能受大腦溫度調(diào)控，大腦溫度的提高可能導(dǎo)致神經(jīng)元電發(fā)放率、幅度及同步性增加，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。值得注意的是，熱水浴的高溫也可引起GEFS+患兒的癲癇發(fā)作，表明溫度升高本身亦可誘發(fā)癲癇發(fā)作。目前高溫致癲癇的確切機(jī)制尚未完全闡明。(3)炎性介質(zhì)與癲癇的發(fā)生密切相關(guān)。有研究報(bào)道，癲癇患兒腦組織以及驚厥發(fā)作患兒血清和腦脊液白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α表達(dá)水平均高于對(duì)照組，且與驚厥發(fā)作成正相關(guān)[12]，而抑制IL-1β減少癲癇發(fā)作[13]。目前尚不清楚這種不平衡的炎癥調(diào)節(jié)如何導(dǎo)致癲癇[14]，有假說認(rèn)為可能與局灶性或全身性不受調(diào)節(jié)的炎癥風(fēng)暴導(dǎo)致異常的神經(jīng)連接和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過度興奮相關(guān)[15-17]。

3 臨床表型與基因型

3.1 臨床表型

與其他癲癇綜合征不同，GEFS+需根據(jù)家系中多個(gè)成員的臨床表型來診斷。既往認(rèn)為其共同特點(diǎn)是家系成員中必有或均有熱性驚厥表型。張?jiān)氯A等[18]在最新研究中指出，無熱性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作和局灶性癲癇發(fā)作可獨(dú)立出現(xiàn)在GEFS+家系中，強(qiáng)調(diào)FS并非定義GEFS+的必要條件。

從單一到復(fù)雜、從輕微到嚴(yán)重，GEFS+家系成員的癲癇發(fā)作類型差異顯著。常見的表型為FS，典型FS是在排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和其他代謝性病因的前提下，3個(gè)月～6歲兒童在體溫>38 ℃后發(fā)生驚厥；其次是熱性驚厥附加癥(febrile seizures plus，F(xiàn)S+)，表現(xiàn)為6歲后仍有熱性驚厥發(fā)作，伴或不伴有無熱的全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作(generalized tonic clonic seizures，GTCS)；其他的臨床表型包括FS/FS+伴其他全身性發(fā)作(如失張力發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作)及FS/FS+伴局灶性發(fā)作。最嚴(yán)重也較罕見的表型為癲癇性腦病，包括肌陣攣站立不能性癲癇(myoclonicastatic epilepsy，MAE，又稱Doose綜合征)、嬰兒期嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI，又稱Dravet綜合征)，兩者多為藥物難治性癲癇。特發(fā)性全面性癲癇(如兒童失神癲癇、青少年肌陣攣癲癇等)亦可見于GEFS+家系成員。

一項(xiàng)多中心研究[18]納入分析了60個(gè)GEFS+家系(新入30個(gè)家系)共409例，重新歸納了GEFS+新的臨床表型譜：經(jīng)典的遺傳性全面性癲癇(22/409，5%)，既往無熱性驚厥史的局灶性發(fā)作(16/409，4%)，無熱全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作(9/409，2%)。熱性驚厥仍然是最常見的表型(178/409，44%)，其次是熱性驚厥附加癥(111/409，27%)。

3.2 基因型

目前對(duì)GEFS+主導(dǎo)基因尚無定論，1998年SCN1B被最早證實(shí)為GEFS+致病基因。2000年，在GEFS+患者中首次發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變，2001年發(fā)現(xiàn)SCN2A和GABRG2基因突變，2004年和2009年分別證實(shí)GABRD和SCN9A基因突變與GEFS+相關(guān)。目前研究認(rèn)為，GEFS+主要基因包括SCN1A、SCN2A、SCN1B、SCN9A、GABRG2和STX1B，易感基因GABRD、CACNA1H、HCN2719-721PPP在GEFS+遺傳機(jī)制中起到的作用有待進(jìn)一步證實(shí)[18]。

3.2.1SCN1ASCN1A定位于常染色體2q24.3，編碼電壓門控鈉通道α1亞基，目前在GEFS+中對(duì)SCN1A的相關(guān)研究最為常見，但也僅有10%左右SCN1A突變被報(bào)道與GEFS+有聯(lián)系[19]。SCN1A基因?yàn)槌Ｈ旧w顯性遺傳，具有不完全外顯的特點(diǎn)，外顯率60%～70%[20]，其涉及臨床表型廣泛，包括輕型的全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥到最嚴(yán)重和難治的Dravet綜合征，其中最相關(guān)的表型為FS。張?jiān)氯A等[21]對(duì)39個(gè)GEFS+家系共196例受累者進(jìn)行家系表型譜分析，發(fā)現(xiàn)其中以FS(46.9%)表型最多，其次為FS+(31.6%)，其他表型FS/FS+伴局灶性發(fā)作(6.1%)、無熱全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作(5.6%)、Doose綜合征(4.1%)和Dravet綜合征(1.0%)相對(duì)較少；而兒童失神癲癇、無熱全面強(qiáng)直陣攣伴肌陣攣、部分性發(fā)作、FS+伴肌陣攣僅各有1例患者。既往研究發(fā)現(xiàn)SCN1A主要為錯(cuò)義突變，也存在截?cái)嗤蛔僛22-23]。錯(cuò)義突變多在鈉離子通道蛋白核心區(qū)域之外，其臨床表型一般較輕，但若發(fā)生在重要功能區(qū)域則常表現(xiàn)為Dravet綜合征，表明癲癇表型與SCN1A基因突變的類型和位置有關(guān)[24-27]。同時(shí)，SCN1A基因的位點(diǎn)多態(tài)性也與部分臨床表型有關(guān)，且提出T等位基因可作為GEFS+患兒發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因子[28]。

3.2.2SCN2ASCN2A作為SCN1A的同源基因，定位于染色體2q24.3編碼鈉離子通道α2亞基，其突變已證實(shí)與多種癲癇有關(guān)：如良性家族性新生兒-嬰兒癲癇發(fā)作(BFNIS)、遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加綜合征(GEFS+)、Dravet綜合征(DS)，和一些棘手的兒童癲癇腦病。目前SCN2A多在BFNIS中報(bào)道，而GEFS+相關(guān)報(bào)道少見。已報(bào)道的相關(guān)突變位點(diǎn)c.562C>T(p.Arg188Trp)、c.1399G>A(p.A467T)，主要表現(xiàn)為FS[29]。

3.2.3SCN1BSCN1B定位于染色體19q13.11，編碼電壓門控鈉通道β亞基，常染色體顯性遺傳的SCN1B-C121W是現(xiàn)已知的第一個(gè)GEFS+相關(guān)致病突變，但SCN1B在GEFS中的突變較SCN1A和GABRG2少見，Kruger L C 等[30]通過動(dòng)物模型研究推測(cè)該突變不是功能喪失，而是導(dǎo)致功能獲得性突變。

3.2.4GABRG2GABRG2定位于染色體5q34，編碼GABAA受體的γ-2亞單位，GABRG2在GEFS突變率高達(dá)9%[18]。其突變類型主要有剪切、移碼、無義和錯(cuò)義突變，當(dāng)發(fā)生無義突變時(shí)，表型程度大多較重，而錯(cuò)義突變則表型相對(duì)輕微。

第一個(gè)GABRG2相關(guān)GEFS+基因突變p.K289M源于法國，該家系有17例患者，大多數(shù)臨床表現(xiàn)為FS且一部分人進(jìn)一步發(fā)展為癲癇[31]。而同年發(fā)現(xiàn)p.R43Q突變的澳大利亞家系，主要表型為FS和CAE[32]。2002年Harkin L A等[33]報(bào)道了p.Q351X突變的法國GEFS+家系，先證者表型SMEI，但其母親和兄弟則表現(xiàn)為FS。此外，SUN H等[34]報(bào)道的p.W390X突變7例患者中，6例表現(xiàn)為FS+，1例為FS。雖然王嫻等[35]指出GABRG2基因型與GEFS+表型的聯(lián)系尚不十分明確，但從上述報(bào)道中推測(cè)GABRG2突變的可能傾向于FS/FS+。

3.2.5 其他 既往研究認(rèn)為在GEFS+家系中，鈉通道突變伴經(jīng)典特發(fā)性全面性癲癇罕見，而SCN1A、SCN1B和GABRG2突變伴額葉癲癇和顳葉癲癇先后被報(bào)道。SCN1B、GABRG2和STX1B突變相關(guān)GEFS+家系均有出現(xiàn)Doose綜合征患者相關(guān)報(bào)道[18]。

GEFS+臨床表型譜及基因型復(fù)雜多變，目前對(duì)某種基因型是否存在特定臨床表型傾向關(guān)系無法明確，有待進(jìn)一步研究。

4 治療

目前對(duì)于GEFS+的抗癲癇藥主要依據(jù)臨床表型及發(fā)病機(jī)制選擇，如傳統(tǒng)抗癲癇藥中丙戊酸、卡馬西平既往常被分別作為全面性發(fā)作及局灶性發(fā)作的一線藥物，新型抗癲癇藥如左乙拉西坦、拉莫三嗪等因其安全性較高、副作用較輕，臨床應(yīng)用也越來越廣泛。越來越多的研究表明，抗癲癇藥物對(duì)GEFS+患者的療效與基因突變有關(guān)，且在基因突變情況不明的情況下，依據(jù)臨床表型選藥出現(xiàn)病情加重的案例常有報(bào)道。因此，在有精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)支持條件下，通過基因進(jìn)一步選藥有可能實(shí)現(xiàn)療效最大化。

4.1 SCN1A

針對(duì)SCN1A突變所導(dǎo)致的GEFS+患兒，常用藥物包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦、托吡酯等。而與其相關(guān)的難治性癲癇，如Dravet綜合征常需要聯(lián)合用藥，國外研究報(bào)道氯巴占可作為一線用藥[36]。值得注意的是，鈉離子通道阻滯劑(卡馬西平、拉莫三嗪等)在Dravet綜合征中常可誘發(fā)癲癇加重而忌用[37]。

有研究發(fā)現(xiàn)基因位點(diǎn)突變導(dǎo)致藥物療效不盡相同[38-39]，Bertok S等[40]在216例癲癇患兒中進(jìn)行基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)同一位點(diǎn)不同氨基酸表達(dá)，抗癲癇藥物治療效果不同，進(jìn)一步提示抗癲癇藥物治療療效與SCN1A突變產(chǎn)生的氨基酸性質(zhì)密切相關(guān)。

4.2 SCN2A

對(duì)于SCN2A基因突變導(dǎo)致的癲癇性腦病，仍以鈉離子通道阻滯劑作為一線藥物，特別是苯妥英鈉對(duì)該基因引起的早期癲癇可有更好的療效。在鈉離子通道阻滯劑無效時(shí)，可考慮選用左乙拉西坦[41-42]。但有研究發(fā)現(xiàn)，SCN2A基因相關(guān)的BFNIS患兒可能出現(xiàn)包括苯巴比妥、托吡酯、丙戊酸鈉、左乙拉西坦在內(nèi)的藥物抵抗，為實(shí)現(xiàn)癲癇控制，部分患兒需聯(lián)合用藥2個(gè)及以上(平均4.3個(gè))[43]。

4.3 GABA類似物

4.4 其他

大麻二酚是一種新型抗癲癇藥物，屬于大麻類，目前可減少Dravet癲癇發(fā)作次數(shù)已得到驗(yàn)證[47]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，現(xiàn)Ⅲ期試驗(yàn)進(jìn)行中，探討大麻二酚在Dravet綜合征中的有效性和安全性[48]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷完善，未來將有更多癲癇基因治療靶點(diǎn)藥物涌現(xiàn)。

對(duì)于GEFS+家系中的難治性癲癇，非藥物治療地位也逐漸上升。Ko A等[49]報(bào)道，患有SCN1A、SCN2A基因突變的患者對(duì)生酮飲食尤為有效，有效率分別為77.8%、100.0%。因此，對(duì)于存在SCN2A、SCN1A基因突變的GEFS+患者，如藥物治療療效不佳，應(yīng)盡早考慮生酮飲食。

對(duì)于難治性癲癇，手術(shù)切除療法雖被許多文章報(bào)道，但該療法是否適用于遺傳性癲癇仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于明確合并有局灶性或單側(cè)致癇病灶者(如皮質(zhì)發(fā)育不良、發(fā)育不良腫瘤、血管病變和腦軟化癥)，可考慮早期手術(shù)切除，因有研究指出對(duì)于尚處發(fā)育期的大腦，早期手術(shù)干預(yù)可減輕不良反應(yīng)[50]。除此之外，姑息性手術(shù)方案，如迷走神經(jīng)電刺激(vagal nerve stimulation，VNS)、胼胝體切除(corpus callosotomy，CC)等也被嘗試應(yīng)用于Dravet綜合征中。1項(xiàng)納入13項(xiàng)研究(68例)的薈萃分析顯示，應(yīng)用VNS后52.9%的患者癲癇發(fā)作減少≥50%，得出迷走神經(jīng)刺激可降低DS患者癲癇發(fā)作頻率的結(jié)論，且其中7項(xiàng)研究還指出VNS可額外獲益[51]。而胼胝體切開術(shù)雖有應(yīng)用于在DS，但目前仍缺乏有效性研究數(shù)據(jù)[52]。

5 展望

GEFS+是兒童常見的遺傳性癲癇綜合征，存在顯著的表型和遺傳異質(zhì)性。同一基因突變類型不同、核苷酸改變不同、氨基酸突變位置不同，所致GEFS+臨床表型及治療也不盡相同。不同基因是否對(duì)某一種臨床表型有傾向性，研究尚不充分，表型異質(zhì)性與基因的關(guān)系還有待進(jìn)一步探討。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展完善，相信我們對(duì)GEFS+的認(rèn)識(shí)將更加深入完善。