補(bǔ)腎方藥治療骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

鐘建春 謝興文 李鼎鵬 徐世紅 李寧 蘇海霞

骨質(zhì)疏松(Osteoporsis，OP)是一種以骨量減少、骨顯微結(jié)構(gòu)退化、骨小梁結(jié)構(gòu)破壞為主的全身骨骼疾病[1]?；颊叱程弁础⑸黹L(zhǎng)縮短等常見(jiàn)癥狀外多有視聽(tīng)功能減低、記憶力下降、性欲減退等腎虛的表現(xiàn)[2]。有調(diào)查顯示骨質(zhì)疏松的發(fā)病人群中腎虛患者最多見(jiàn)，歷代醫(yī)家從補(bǔ)腎入手防治骨質(zhì)疏松均取得了滿意的效果[3-5]。

1 補(bǔ)腎方治療骨質(zhì)疏松的理論研究概況

歷代古籍無(wú)“骨質(zhì)疏松”這一病名，可根據(jù)骨質(zhì)疏松的發(fā)生特點(diǎn)及病因病機(jī)將其歸于“骨痹”“骨痿”等范疇。

1.1 充腎精而強(qiáng)骨髓

中醫(yī)理論認(rèn)為腎精為人體腎臟所藏之精，以先天之精與后天之精充養(yǎng)化合而成。其作為腎臟的重要物質(zhì)可化髓充骨，腎精足則骨骼強(qiáng)壯[6-7]。腎藏精主骨生髓，不足則髓減骨痿，骨髓失養(yǎng)導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加而引起骨質(zhì)疏松，這是骨質(zhì)疏松的主要病機(jī)。中醫(yī)理論對(duì)腎與骨的關(guān)系認(rèn)識(shí)，充分說(shuō)明了骨的生理病理變化受腎所支配，腎之精氣的強(qiáng)盛與否決定著骨的強(qiáng)弱。研究表明[8]腎精不足患者的性腺軸功能降低，從而導(dǎo)致骨的代謝失衡、骨密度(BMD)減低而發(fā)生原發(fā)性骨質(zhì)疏松，該觀點(diǎn)與中醫(yī)理論所講的“腎氣衰、天癸竭”導(dǎo)致腎虛骨枯的肝腎不足證提法高度相似，同時(shí)腎與骨均來(lái)自中胚層也充分證明了腎虛則骨枯的相關(guān)性[9-10]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)腎臟分泌的激素對(duì)于骨代謝有重要意義，腎臟通過(guò)分泌促紅細(xì)胞生成素、糖皮質(zhì)激素以及體內(nèi)多種激素的相互作用，繼而影響人全身骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，闡述了“腎主骨”這一理論，腎主骨其實(shí)質(zhì)是通過(guò)腎中精氣天癸的性激素樣作用調(diào)節(jié)鈣、磷代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)[11-13]。

1.2 提高雌激素水平

補(bǔ)腎方藥可作用于性腺軸和骨組織等多個(gè)組織和器官多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)來(lái)對(duì)骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)影響骨穩(wěn)態(tài)，從而達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的目的。主要通過(guò)提高體內(nèi)類雌激素水平，調(diào)節(jié)骨吸收和骨的形成，增加骨細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)體內(nèi)微量元素的平衡而達(dá)到防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的目的，同時(shí)補(bǔ)腎方藥治療骨質(zhì)疏松減少了常規(guī)雌激素治療可能造成的不良反應(yīng)[14-15]。也可通過(guò)調(diào)控腎臟中1α羥化酶對(duì)維生素D的羥化活性及對(duì)鈣磷的代謝、調(diào)解激素水平、促進(jìn)成骨細(xì)胞(OB)的分化；促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的增殖和分化、促進(jìn)骨的形成等方面改善骨質(zhì)疏松[16-18]。肖亞平等[19]通過(guò)整理和分析了近10 a來(lái)與補(bǔ)腎方藥治療骨質(zhì)疏松的相關(guān)通路后得出：這些信號(hào)通路包括起促進(jìn)成骨經(jīng)細(xì)胞的骨形成作用的BMP-Smads，MAPK，Wnt/β-catenin，PI3K/AKT和可以抑制破骨細(xì)胞(OC)的骨吸收作用的OPG/RANKL/RANK及MAPK。

1.3 影響骨細(xì)胞

補(bǔ)腎方藥補(bǔ)腎精而強(qiáng)骨髓，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化從而促進(jìn)骨的形成[20-21]。有研究者認(rèn)為在骨質(zhì)疏松的發(fā)展過(guò)程中，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)變化中存在著一定的陰陽(yáng)關(guān)系，成骨細(xì)胞促進(jìn)骨生成為“陰”，破骨細(xì)胞影響骨吸收為“陽(yáng)”且二者互根、互用、生克制化相互影響[22]。補(bǔ)腎陽(yáng)可促進(jìn)骨形成與抑制骨吸收、改善骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、促進(jìn)性激素和細(xì)胞因子分泌、調(diào)節(jié)鈣磷代謝等方面發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞活性而減緩骨吸收；補(bǔ)腎陰主要促進(jìn)破骨細(xì)胞形成來(lái)改善骨代謝失衡為主，通過(guò)刺激維生素D和甲狀旁腺激素分泌，提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的速率，主要通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)骨形成。但是亦有研究者認(rèn)為在骨形成過(guò)程中，根據(jù)“陰成形、陽(yáng)化氣”理論成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成屬陽(yáng)，而破骨細(xì)胞促進(jìn)骨吸收屬陰，這亦符合陰陽(yáng)的相對(duì)性理論[23-25]。因此，對(duì)于補(bǔ)腎陰、腎陽(yáng)對(duì)骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制目前尚未有明確認(rèn)識(shí)，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，腎精不足是骨質(zhì)疏松發(fā)病的主要病機(jī)，補(bǔ)腎方藥治療骨質(zhì)疏松的理論可從腎主骨生髓、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的陰陽(yáng)屬性、促進(jìn)骨形成、提高雌激素水平等方面闡釋。補(bǔ)腎方藥可作用于性腺軸和骨組織等多個(gè)組織和器官多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)來(lái)對(duì)骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)影響骨穩(wěn)態(tài)，從而達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的目的。

2 中醫(yī)補(bǔ)腎方藥治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)研究概況

2.1 改善骨質(zhì)量、提高骨強(qiáng)度

近年來(lái)中醫(yī)補(bǔ)腎方藥治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)研究成果頗豐，為此類方藥在臨床應(yīng)用中提供了新思路及明確的作用機(jī)制。補(bǔ)腎方藥主要是通過(guò)促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的增殖和增加了堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素(BGP)等的分泌及提高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的表達(dá)，從而使Ⅰ型膠原的分泌增加來(lái)促進(jìn)骨的生成[26-28]。王翔等[29]建立腎虛血瘀型骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型，應(yīng)用對(duì)照研究的方法觀察實(shí)驗(yàn)組中醫(yī)補(bǔ)腎藥物對(duì)骨丟失大鼠的骨密度、骨代謝、骨生物力學(xué)和骨結(jié)構(gòu)治療前后的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎方藥在改善骨結(jié)構(gòu)的惡化、對(duì)抗骨生物力學(xué)的減退以及提高因雌激素降低導(dǎo)致的大鼠骨量減少等方面有很好效果，同時(shí)還可通過(guò)改善骨內(nèi)Ⅰ型膠原的排布來(lái)改善骨的基質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而改善骨質(zhì)量、提高骨強(qiáng)度。

2.2 降低炎癥因子含量

有學(xué)者在通過(guò)研究補(bǔ)腎方對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型大鼠的治療及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎方藥可通過(guò)增加大鼠體內(nèi)雌激素(E2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(TGF-β1)的含量和降低白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的方法改善骨小梁排列，抑制骨的破壞吸收，促進(jìn)骨的形成，改善股骨力學(xué)性能起到治療骨質(zhì)疏松的作用[30-31]。

2.3 調(diào)控基因表達(dá)

研究者通過(guò)建立去卵巢骨質(zhì)疏松小鼠模型，于1周、2周、3周3個(gè)時(shí)間點(diǎn)給予補(bǔ)腎方藥及相應(yīng)藥物灌喂后處死、取材，然后進(jìn)行影像學(xué)觀察和病理組織學(xué)染色，測(cè)定各組大鼠E2、骨密度及骨礦含量，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大鼠的骨密度、骨礦含量、E2水平顯著升高，從而推斷出此類方藥能對(duì)骨質(zhì)疏松起到防治作用，其機(jī)制可能與增加β-catenin及Runx2的表達(dá)相關(guān)[32-33]。尚德陽(yáng)等[34]采用補(bǔ)腎中藥干預(yù)腎虛血瘀型骨質(zhì)疏松模型大鼠，結(jié)果顯示補(bǔ)腎中藥可不同程度地上調(diào)骨、腎組織及下調(diào)下丘腦組織中Smurf1/Smurf2的基因表達(dá)水平，從而認(rèn)為腎虛型骨質(zhì)疏松的發(fā)生，與骨、腎、下丘腦組織中該基因表達(dá)異常有關(guān)。Yang等[35]對(duì)造模成骨的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥大鼠分組后觀察組采用傳統(tǒng)補(bǔ)腎方二至丸進(jìn)行實(shí)驗(yàn)干預(yù)，8周后觀測(cè)各組骨密度、骨生物力學(xué)性能、ALPD等，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組，可能是通過(guò)PI3K-Akt，mTOR，HIF-1等提高骨成形而減少骨吸收。

3 中醫(yī)補(bǔ)腎方藥治療骨質(zhì)疏松的臨床研究概況

中醫(yī)補(bǔ)腎方藥在治療骨質(zhì)疏松方面表現(xiàn)出的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)已引起了大量醫(yī)學(xué)研究者的重視。中醫(yī)補(bǔ)腎方藥多以淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天等補(bǔ)腎陽(yáng)和熟地黃、女貞子、何首烏等補(bǔ)腎陰藥物為主，臨床應(yīng)用補(bǔ)腎方藥治療骨質(zhì)疏松時(shí)，結(jié)合腰膝酸軟、肢冷畏寒、水腫等的腎陽(yáng)虛；煩熱盜汗、頭暈耳鳴的腎陰虛癥狀及舌象脈象基礎(chǔ)下辨證施治。

Zheng等[36]通過(guò)整理臨床治療骨質(zhì)疏松的103份方劑，建立中藥數(shù)據(jù)庫(kù)分析其內(nèi)在規(guī)律得出補(bǔ)腎是臨床治療骨質(zhì)疏松癥的主要方法。尚潔等[37]通過(guò)對(duì)補(bǔ)腎類中成藥治療老年性骨質(zhì)疏松癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析得出補(bǔ)腎類中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)在治療老年性優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。何建新等[38]將本病患者60例隨機(jī)分組后，研究組給予補(bǔ)腎方藥，然后觀察治療前后兩組骨形成蛋白變化，得出治療組總有效率為93.3%，且其骨形成蛋白明顯高于對(duì)照組。蘇志偉等[39]通過(guò)觀察補(bǔ)腎方藥治療骨質(zhì)疏松而推測(cè)其作用機(jī)理可能是通過(guò)修復(fù)骨損傷、促進(jìn)骨形成、維持和升高骨密度、改善骨微結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)骨生物力學(xué)；調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的平衡；上調(diào)骨髓中Smad5蛋白(骨形態(tài)發(fā)生蛋白)基因表達(dá)水平、提高BGP的含量等方面達(dá)到治療作用。章聯(lián)歡等[40]通過(guò)觀察120例亞臨床甲減伴本病患者在隨機(jī)分組后研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎方藥。結(jié)果顯示研究組在改善患者體征及癥狀，降低血清TSH等含量、促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收、提高骨密度等方面效果明顯。Ge等[41]觀察六味地黃丸治療205例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥時(shí)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎方六味地黃丸治療骨質(zhì)疏松可能是介導(dǎo)CLCF1基因表達(dá)的上調(diào)和JAK/STAT信號(hào)通路的激活。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，補(bǔ)腎方藥聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松在改善骨密度、改善骨痛、緩解癥狀、調(diào)節(jié)骨代謝等方面明顯優(yōu)于單純使用西醫(yī)治療[42-46]。

臨床治療骨質(zhì)疏松時(shí)在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，配合中醫(yī)補(bǔ)腎方藥或單獨(dú)使用中醫(yī)補(bǔ)腎方藥，均可取得顯著療效且副作用較小，充分體現(xiàn)出中醫(yī)補(bǔ)腎方藥的療效和優(yōu)越性。然而臨床中所選取方大多為各自經(jīng)驗(yàn)方、自擬方，用藥繁雜，難以統(tǒng)一。因此，補(bǔ)腎方藥治療骨質(zhì)疏松仍有待進(jìn)一步探索、規(guī)范與統(tǒng)一。

綜上所述，補(bǔ)腎方藥在抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成、提高骨的生物力學(xué)性能等方面有較大優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，關(guān)于補(bǔ)腎方藥的研究不斷增多，但存在缺乏新的理念、臨床轉(zhuǎn)化率低、在補(bǔ)腎陰和補(bǔ)腎陽(yáng)兩方面未有明確的區(qū)別等不足。筆者認(rèn)為中醫(yī)補(bǔ)腎方藥防治骨質(zhì)疏松可分期辨證論治，依“陰成型，陽(yáng)化氣”理論合成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的不同陰陽(yáng)屬性，不同階段從方藥加減配伍來(lái)側(cè)重補(bǔ)腎陰、腎陽(yáng)，從而做到精準(zhǔn)應(yīng)用補(bǔ)腎法治療骨質(zhì)疏松，這將是未來(lái)中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松研究的重點(diǎn)。