方向群

增齡會(huì)導(dǎo)致老年人的臟器結(jié)構(gòu)及生理功能發(fā)生改變，特別是老年人的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，包括藥物的吸收、分布、代謝等整個(gè)過程發(fā)生變化，因此，老年人用藥需要結(jié)合老年人的藥物代謝動(dòng)力學(xué)進(jìn)行合理的調(diào)整，以避免藥物的不良反應(yīng)［1-3］。 同時(shí)，老年患者因共病合并用藥多，藥物之間的相互作用也是一個(gè)值得注意的問題［4-5］。 本文主要結(jié)合老年人的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，對(duì)老年患者呼吸科用藥的方法進(jìn)行探討，重點(diǎn)是避免藥物的不良反應(yīng)。

1 老年患者藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

1.1 藥物的吸收 口服給藥是老年患者最常用的給藥途徑，藥物經(jīng)口及胃腸道至血液循環(huán)，最后到達(dá)靶器官發(fā)揮效應(yīng)。 老年患者藥物吸收方面的改變包括：（1） 唾液腺分泌唾液減少， 影響舌下給藥吸收。 （2）胃排空及胃腸蠕動(dòng)減慢、胃腸血流下降，導(dǎo)致藥物吸收減少，生物利用度下降；藥物滯留也增加了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。 （3）胃黏膜萎縮、胃酸分泌減少，胃液pH 升高導(dǎo)致一些藥物（如磺胺類藥物）吸收減少；另一些藥物（如大環(huán)內(nèi)酯、青霉素類藥物）因吸收增加導(dǎo)致血藥濃度升高［6-7］。

1.2 藥物的分布 藥物的分布是指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)后向組織、臟器及體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。 （1）老年患者常合并營養(yǎng)不良以及肝功能減退，導(dǎo)致血漿白蛋白含量減少， 致使血中結(jié)合型藥物含量減少，游離型藥物成分增加，也會(huì)導(dǎo)致藥物的不良反應(yīng)增強(qiáng)。 不同的藥物與血漿白蛋白的結(jié)合具有 “競(jìng)爭(zhēng)性置換” 作用， 老年患者因共病常需口服兩種以上的藥物，導(dǎo)致了游離型藥物的作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間增加。 （2）老年患者心輸出量、器官組織灌注、細(xì)胞及組織間液均存在不同程度的減低。 水溶性藥物（如地高辛、哌替啶等）在體內(nèi)組織的分布減少，血藥濃度增加，毒性反應(yīng)和不良反應(yīng)率也會(huì)增加。 （3）老年患者肌肉組織減少， 脂肪組織的比例相對(duì)增加，這在一定程度上增大了脂溶性藥物（苯巴比妥、地西泮等）在老年患者脂肪組織的分布，藥物消除速度降低、作用時(shí)間以及半衰期的延長最終引起藥物的蓄積中毒［8-9］。

1.3 藥物的代謝 藥物的代謝是藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的整個(gè)過程。 肝臟作為人體進(jìn)行藥物代謝的主要器官，所有影響肝臟功能的因素均會(huì)影響藥物的代謝。 肝臟細(xì)胞色素P450 酶是一種膜結(jié)合的血紅蛋白， 在藥物的代謝中起到關(guān)鍵的作用，P450 酶被誘導(dǎo)或抑制會(huì)影響到許多藥的代謝。 老年人合并用藥較多， 藥物競(jìng)爭(zhēng)性抑制 P450 酶的結(jié)果是使依賴肝臟代謝的藥物半衰期延長、血藥濃度升高，同樣會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.4 藥物的排泄 藥物的排泄是藥物在人體內(nèi)經(jīng)吸收、分布以及代謝后，以原形或代謝物的形式通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。 主要涉及腎臟，其次還包括肺、膽道、腸道、唾液腺、乳腺以及汗腺等。 隨著年齡增長，腎臟的腎單元逐漸減少，腎小球?yàn)V過率及腎血流量逐步下降將導(dǎo)致藥物濃度的升高，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)［10］。

2 老年患者應(yīng)用呼吸科藥物時(shí)應(yīng)注意的藥物不良反應(yīng)

2.1 抗菌藥物

2.1.1 青霉素類藥物 青霉素類藥物除了過敏反應(yīng)以外通常認(rèn)為是安全的， 但是國外一項(xiàng)針對(duì)391名抗生素相關(guān)腦病患者的研究顯示，青霉素類藥物的應(yīng)用與肌陣攣或癲癇發(fā)作的病例具有相關(guān)性。 神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)的可能致病機(jī)制包括γ-氨基丁酸（GABA）的神經(jīng)抑制強(qiáng)度降低、異惡唑丙酸受體相關(guān)的興奮性增強(qiáng)等。 老年患者由于腎功能損害導(dǎo)致藥物濃度過高， 如果合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，高濃度的青霉素類藥物也有可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)［11］。

2.1.2 頭孢菌素及復(fù)合制劑 高濃度的頭孢菌素可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和膜蛋白?；熬€粒體毒性導(dǎo)致腎損傷，神經(jīng)末梢釋放的GABA 減少則有可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性的發(fā)生。值得注意的是頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)于凝血功能的影響，接受頭孢哌酮/舒巴坦的治療有可能引發(fā)嚴(yán)重的血尿、腹壁血腫以及上消化道出血。 頭孢哌酮攜帶的N-甲硫基四氮唑側(cè)鏈，可導(dǎo)致維生素K 缺乏， 進(jìn)而導(dǎo)致低凝血酶原血癥和出血，老年患者因?yàn)樾难芗膊』蚱渌驎?huì)同時(shí)使用抗凝藥物，應(yīng)注意此類不良反應(yīng)。

2.1.3 碳青霉烯類抗生素 碳青霉烯類藥物由于與GABA 受體的相互作用，在過量給藥時(shí)，與青霉素和頭孢菌素相比，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率更高。 值得注意的是，老年患者由于腦血管疾病繼發(fā)癲癇需要使用抗癲癇藥物，丙戊酸作為常用的抗癲癇藥物，將丙戊酸鹽衍生物與碳青霉烯類藥物聯(lián)合使用，藥物相互作用值得重視。 有研究表明，碳青霉烯類藥物會(huì)降低丙戊酸衍生物的血清濃度，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)血藥濃度降低和癲癇發(fā)作，對(duì)于老年癲癇患者，左乙拉西坦可能更為合適［12］。

2.1.4 氨基糖苷類藥物 氨基糖苷類藥物由于耳和腎的不良反應(yīng)，一般在老年患者較少應(yīng)用。 但近年來由于多藥耐藥菌增多，氨基糖苷類藥物有時(shí)也被用于霧化治療。 有研究表明，即使是霧化治療也應(yīng)該注意其耳和腎的不良反應(yīng)，特別是高齡患者［6］。

2.1.5 氟喹諾酮類藥物 應(yīng)該注意此類藥物導(dǎo)致老年患者心血管不良事件。 尤其需要注意的是，喹諾酮類可以使QT 間期延長，甚至導(dǎo)致致命性尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速，有學(xué)者認(rèn)為，如QTc 超過500 ms 即應(yīng)該停用該藥［13］。

2.1.6 抗真菌藥 抗真菌藥物中應(yīng)注意的是伏立康唑。 伏立康唑作用機(jī)制為抑制真菌中由細(xì)胞色素P450 介導(dǎo)的14-α-固醇去甲基化，從而抑制麥角固醇的生物合成，因此，P450 同工酶底物，如麥角生物堿類藥物、他汀類藥物、磺脲類藥物、苯二氮卓類藥物等與伏立康唑合用時(shí)，上述藥物的血藥濃度可能顯著升高，應(yīng)避免同時(shí)使用［14］。

2.2 平喘藥

2.2.1 茶堿類 代表藥物為氨茶堿，氨茶堿類藥物由于治療窗較窄，治療劑量可引起惡心嘔吐等胃腸道癥狀，也可見頭痛、失眠以及煩躁易激等中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀。 同時(shí)也有少數(shù)關(guān)于過敏反應(yīng)以及心律失常的報(bào)道。 老年患者血漿清除率低，潛在毒性增加，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)藥物濃度［15-16］。

2.2.2 膽堿能受體阻斷藥 代表藥物為異丙托溴銨，該藥主要的不良反應(yīng)為心動(dòng)過速、頭痛、頭暈、咳嗽以及肌肉震顫等，少數(shù)情況下會(huì)引起便秘和尿潴留，臨床上老年患者常合并泌尿系統(tǒng)疾病，例如前列腺增生等，應(yīng)注意此類不良反應(yīng)的發(fā)生，曾有過使用本藥噴霧劑引起急型閉角型青光眼的報(bào)道，對(duì)于老年青光眼患者應(yīng)避免使用［17］。

2.2.3 β-腎上腺素受體激動(dòng)藥 代表藥物為沙丁胺醇，該藥為選擇性腎上腺素β2 受體激動(dòng)藥，該藥常見不良反應(yīng)包括震顫、惡心、心悸、心率增快等。對(duì)擬交感神經(jīng)藥物異常敏感者及心率失常患者應(yīng)用此藥可引起不同程度的不良反應(yīng)。

2.2.4 吸入皮質(zhì)激素類 該藥對(duì)喉部有輕微的刺激，噴吸后若不及時(shí)漱口腔和咽部，可能會(huì)引發(fā)咳嗽或聲嘶。 長期應(yīng)用可引起呼吸道念珠菌定植及感染。 老年人吸入本藥后，應(yīng)以凈水漱洗口腔和咽部，以防真菌感染［18］。 另外，長期應(yīng)用該類藥物有可能引起骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折，而老年患者多伴有骨密度減低，應(yīng)該引起重視。

2.3 化痰藥 代表藥物為鹽酸氨溴索。該藥在臨床上主要用于急慢性呼吸系統(tǒng)疾病引起的痰液粘稠及咳嗽困難。 該藥極少出現(xiàn)過敏反應(yīng)，但在快速靜脈注射文獻(xiàn)上有過血管神經(jīng)性水腫的報(bào)道。N-乙酰半胱氨酸是新一類化痰藥物， 但應(yīng)該注意的是，少數(shù)患者在霧化吸入該藥后，可誘發(fā)哮喘［19］。

2.4 解熱鎮(zhèn)痛藥 代表藥物為阿司匹林。阿司匹林能抑制下丘腦前列腺素合成和釋放，恢復(fù)體溫調(diào)節(jié)中樞感受神經(jīng)元的正常反應(yīng)性而起到解熱鎮(zhèn)痛作用；可通過外周前列腺素合成起到鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用，并有抑制血小板聚集作用。 該藥常規(guī)劑量較少引起不良反應(yīng)，長期大量用藥（尤其是當(dāng)血藥濃度大于200 μg/ml 時(shí)）較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。本藥對(duì)胃黏膜有直接刺激作用，胃腸道不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛等。 長期應(yīng)用本藥可使凝血因子II 減少，凝血時(shí)間延長，出血傾向增加［20］。應(yīng)該特別指出的是，對(duì)于“阿司匹林三聯(lián)征”，即鼻息肉、 支氣管哮喘及阿司匹林特異質(zhì)反應(yīng)的患者，本藥可引起哮喘加重甚至哮喘持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)避免使用。 另外對(duì)于老年患者，大劑量使用解熱鎮(zhèn)痛藥導(dǎo)致大量出汗、血液濃縮有可能導(dǎo)致血栓形成也是一個(gè)應(yīng)該注意的問題。

總之，老年患者由于增齡、共病合并用藥等原因會(huì)導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增多，呼吸系統(tǒng)疾病又是老年人的常見病，因此，在藥物治療時(shí)，不僅要考慮藥物治療帶來的獲益，同時(shí)也要充分考慮藥物帶來的不良反應(yīng)。