自身免疫性胰腺炎及其合并IgG4相關(guān)硬化性膽管炎的臨床特征和預(yù)后比較

丁 航， 鄭琳琳， 劉 源， 張連峰， 周 琳

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 鄭州 450052

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種自身免疫介導(dǎo)的慢性胰腺炎，目前發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，依據(jù)病理特征表現(xiàn)，可分為兩種亞型： 1型為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎，被認(rèn)為是IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)的胰腺表現(xiàn)；2型為特發(fā)性導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎[1]。IgG4-RD可累及全身多個組織器官，累及膽管時表現(xiàn)為IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)[2]，多數(shù)1型AIP患者可同時累及膽管出現(xiàn)IgG4-SC的表現(xiàn)，研究[3-5]顯示，合并IgG4-SC的1型AIP患者在臨床表現(xiàn)及預(yù)后方面較單純AIP患者更差。為此，本研究總結(jié)了AIP合并IgG4-SC患者的臨床資料，并與單純AIP患者進(jìn)行比較，以加深對該病的理解與認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年6月—2020年1月本院收治的40例1型AIP患者為研究對象，相關(guān)病歷資料由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案科數(shù)據(jù)庫中獲取。1型AIP的確診依據(jù)國際統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：胰腺實質(zhì)影像學(xué)改變，胰管影像學(xué)改變，血清IgG4水平，其他器官受累情況，胰腺組織學(xué)改變，以及糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)。IgG4-SC的確診依據(jù)2012年IgG4-SC日本標(biāo)準(zhǔn)[6]，其中單純出現(xiàn)膽總管末端受累不診斷為IgG4-SC。其他器官受累參照2011年IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。依據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)將AIP患者分為合并IgG4-SC患者和單純AIP患者。

1.2 研究方法 詳細(xì)采集病史，包括：(1)年齡、性別、過敏史、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、既往史等一般資料；(2)血常規(guī)、肝腎功能、血糖、IgG及其亞類、自身抗體、腫瘤標(biāo)志物等實驗室檢查；(3)CT、MRI、磁共振胰膽管成像(MRCP)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等影像學(xué)檢查；(4)組織病理學(xué)檢查。使用IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)(respinder index，RI)評估器官的疾病活動度[8]。采用電話或查詢病史資料的方式進(jìn)行隨訪研究，隨訪時間截至2020年6月。治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)為AIP 的臨床癥狀及胰腺和/或胰腺外的影像學(xué)異常減輕或消失，復(fù)發(fā)定義為胰腺或胰腺外器官臨床癥狀及影像學(xué)異常出現(xiàn)，伴或不伴血清IgG4濃度升高。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審查委員會審核，批號：2020-KY-473。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共計納入1型AIP確診患者38例，疑似病例2例。其中單純AIP組29例，AIP合并IgG4-SC組11例。兩組患者在年齡、性別、病程、過敏史、合并糖尿病和接受激素治療上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。單個器官受累7例(17.5%)，2個器官受累者7例(17.5%)，3個及以上器官受累者26例(65.0%)。最常累及的器官依次為淋巴結(jié)28例(70%)、膽管11例(27.5%)、肺部10例(25.0%)、涎腺6例(15.0%)、腎臟5例(12.5%)、淚腺或眼眶3例(7.5%)、腹膜后纖維化2例(5.0%)。AIP合并IgG4-SC組器官受累數(shù)目及初始治療前RI值均高于單純AIP組 (P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組AIP患者的臨床資料比較

2.2 臨床表現(xiàn) 40例AIP患者中常見的臨床表現(xiàn)包括梗阻性黃疸28例(70%)、體質(zhì)量下降16例(40%)、輕度上腹痛18例(45%)，其次有納差、乏力、腹瀉等表現(xiàn)，16例(40%)伴有糖尿病。

2.3 實驗室檢查 AIP合并IgG4-SC組患者血清IgG水平明顯高于單純AIP患者(P<0.05)。其他實驗室檢查指標(biāo)如血常規(guī)(Hb、WBC、PLT、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù))、肝功能(ALT、AST、ALP、GGT、TBil、球蛋白)、腫瘤標(biāo)志物CA19-9、淀粉酶、脂肪酶的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。40例血清IgG4均陽性(≥1.35 g/L)，34例(85%)血清IgG4升高>2倍正常值上限(ULN)(≥2.7 g/L)，兩組患者血清IgG4>2×ULN的比例無明顯差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者實驗室指標(biāo)比較

2.4 影像學(xué)檢查 所有患者均行CT檢查，其中22例(55%)表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大增粗呈臘腸樣外觀，局灶性腫大者18例(45%)，其中累及胰頭者9例，累及胰體或胰尾部6例，同時累及胰頭及胰體或胰尾的多灶型3例。單純AIP患者所有影像學(xué)類型均可見，而AIP合并IgG4-SC患者的胰腺腫大以彌漫型多見，其次為胰頭型及多灶型，未見單獨胰體或胰尾部受累。40例CT平掃檢查均提示胰腺密度均勻，無胰腺結(jié)石或鈣化，增強(qiáng)期胰腺延遲強(qiáng)化。7例(17.5%)可見胰周增厚的包膜環(huán)繞，形成“包膜樣”外觀。30例(75%)行MRI/MRCP檢查，7例(17.5%)行ERCP檢查。31例(77.5%)患者出現(xiàn)膽管彌漫性或局灶性狹窄伴膽管壁增厚，僅末端膽管受累者20例(50%)，11例(27.5%)患者出現(xiàn)膽管其他部位受累，其中肝內(nèi)膽管4例，肝門部膽管5例，肝外及胰腺外7例，同時累及膽總管下段9例。

2.5 治療及隨訪 34例(85%)患者接受糖皮質(zhì)激素初始治療，誘導(dǎo)緩解期選用潑尼松或甲潑尼松20～50 mg/d維持治療2～4周后，每1～2周減量5 mg，2～3個月后以小劑量激素維持治療3個月以上，1例患者因病情較重接受激素聯(lián)合免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯)治療。其余6例因病情較輕或拒絕使用激素，僅予以對癥治療，均出現(xiàn)不同程度的自行緩解。所有經(jīng)激素治療的患者均反應(yīng)較好，胰腺異常影像表現(xiàn)及癥狀減輕或消失。40例患者中，4例(10%)誤診為胰膽管腫瘤性疾病，其中1例誤診為肝內(nèi)膽管惡性腫瘤行肝占位切除術(shù)，3例懷疑為胰腺惡性腫瘤，1例行胰十二指腸切除術(shù)，2例行外科膽腸吻合術(shù)并進(jìn)行胰頭腫物活檢，術(shù)后病理提示胰腺慢性炎癥，結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷AIP，接受激素治療。單純AIP組與AIP合并IgG4-SC組在是否接受激素治療上未見明顯差異(P>0.05)(表1)。

40例患者均獲得隨訪，中位隨訪時間為15.8(6.5～31.3)個月，9例患者復(fù)發(fā)，總體復(fù)發(fā)率為22.5%，其中6例為AIP合并IgG4-SC患者，3例為單純AIP患者。復(fù)發(fā)患者重新予以激素或加用免疫抑制劑治療，均獲得緩解，2例在隨訪過程中出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)，予以小劑量激素長期維持治療，未再復(fù)發(fā)。與單純AIP組相比，AIP合并IgG4-SC組復(fù)發(fā)率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.155，P=0.004)(圖1)。

圖1 單純AIP組與AIP合并IgG4-SC組的復(fù)發(fā)曲線

3 討論

1型AIP是一種少見的特殊類型慢性胰腺炎，為IgG4相關(guān)性疾病的胰腺表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易被誤診為胰膽管惡性腫瘤，進(jìn)行不必要的手術(shù)治療。目前AIP的診斷采用臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)多方面進(jìn)行綜合評估[9]。IgG4-SC是IgG4-RD患者膽道受累的表現(xiàn)形式，與AIP關(guān)系密切，約90%以上患者伴有AIP[10]。國外研究[11]表明，未合并IgG4-SC的AIP患者預(yù)后要明顯優(yōu)于合并IgG4-SC的AIP患者。因此，早期識別AIP合并IgG4-SC患者的臨床特征對改善AIP患者預(yù)后尤為重要。

AIP好發(fā)于中老年男性，男女性別比為2.94∶1，好發(fā)年齡為60～69歲，但可累及各個年齡段[12]。本組患者平均發(fā)病年齡56.28歲，男性占比90%。最常見的臨床癥狀為梗阻性黃疸，多因胰腺炎癥波及膽管或壓迫膽管所致，其次為上腹部不適、體質(zhì)量下降、納差等表現(xiàn)。AIP患者可出現(xiàn)胰腺分泌功能受損而表現(xiàn)為糖尿病，發(fā)生率為42%～78%[13]，本組患者中糖尿病發(fā)生率為40%。AIP作為一種全身性疾病的局部表現(xiàn)，常伴有胰腺外器官受累，單獨胰腺受累少見[14]。本研究中中位受累器官數(shù)目為3(2～4)個，中位IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)為12(9～15)，最常累及的器官包括淋巴結(jié)、膽管、肺部、涎腺、腎臟等，與文獻(xiàn)報道相似[15]。與單純AIP組相比，AIP合并IgG4-SC組在一般情況上未見明顯差異，但累計器官數(shù)量及初始治療前RI值更高。

本研究發(fā)現(xiàn)單純AIP組與AIP合并IgG4-SC組患者在血常規(guī)、肝功能、腫瘤標(biāo)志物CA19-9、AMY、LIP方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，AIP合并IgG4-SC組患者血清IgG水平明顯高于單純AIP患者，與國外研究結(jié)果相似[5]。血清IgG4檢測是AIP國際診斷共識唯一納入的血清學(xué)指標(biāo)，相關(guān)Meta分析[16]表明，IgG4診斷AIP的靈敏度為74%，特異度為93%。本研究中所有患者血清IgG4均陽性，85%的患者血清IgG4≥2×ULN，提示血清IgG4檢測對AIP患者有較高的診斷性能；其中AIP合并IgG4-SC組血清IgG4均≥2×ULN，升高率為100%，單純AIP組為79.3%，兩者分布并無明顯差異。本文未能對IgG4進(jìn)行定量檢測，結(jié)合AIP合并IgG4-SC組血清IgG更高，AIP合并IgG4-SC可能代表更高的炎癥活動度，需要盡早給予治療。

IgG4-SC可累及肝內(nèi)外膽管，以肝外膽管尤其是膽總管下段多見。研究[17]表明，約64%的IgG4-SC患者僅表現(xiàn)為膽總管下段受累。目前對僅有膽總管下段受累的AIP患者是否應(yīng)納入IgG4-SC范疇尚有爭議。此現(xiàn)象可能是腫大的胰腺壓迫所致，因為在僅有胰體或胰尾受累的患者中很少觀察到末端膽管狹窄，且AIP國際診斷共識也認(rèn)為僅有末端膽管受累不應(yīng)作為胰腺外器官受累的依據(jù)。然而在部分手術(shù)切除的標(biāo)本中也可發(fā)現(xiàn)膽管壁IgG4+漿細(xì)胞的浸潤，提示這一現(xiàn)象是胰腺炎癥波及膽管的結(jié)果[18]。本研究患者中，77.5%出現(xiàn)膽管局灶或彌漫性狹窄，50%僅累及末端膽管，27.5%出現(xiàn)膽管其他部位受累。由于臨床工作中難以鑒別膽管狹窄原因，因此僅表現(xiàn)為末端膽管狹窄的患者并未納入本研究定義的IgG4-SC中。

影像學(xué)檢查是AIP診斷過程中的重要手段，典型表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大呈“臘腸樣”改變，伴有延遲強(qiáng)化及胰管不規(guī)則狹窄，30%～40%患者可出現(xiàn)特異性的胰周“假包膜”征象，為胰腺炎癥波及胰周所致，部分患者表現(xiàn)為局灶性或多灶性改變，膽管受累時表現(xiàn)為彌漫或節(jié)段性膽管狹窄、管壁增厚[19-20]。胰腺腫大的累及部位不同時其臨床表現(xiàn)存在差異，Lv等[15]發(fā)現(xiàn)，彌漫性及胰頭部腫大時膽管受累相比胰腺體尾部腫大更為多見。本研究中AIP合并IgG4-SC組均表現(xiàn)為彌漫性腫大或胰頭累及，而胰體或胰尾部累及僅見于單純AIP組，這一結(jié)果與文獻(xiàn)[15]報道相符。

治療方面，85%接受了糖皮質(zhì)激素治療，均獲得有效緩解，兩組患者在治療方法的選擇上無明顯差異。20%～60%的AIP患者在激素誘導(dǎo)緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，可發(fā)生在激素減量、停用或維持治療時[11]。本研究中復(fù)發(fā)率為22.5%，單因素分析顯示，在中位隨訪時間15.8(6.5～31.3)個月中，合并IgG4-SC是AIP患者復(fù)發(fā)的危險因素。一項國際多中心研究[21]表明，合并IgG4-SC是AIP復(fù)發(fā)的高危因素，然而僅有末端膽管受累卻與復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)。相關(guān)Meta分析[22]也表明，近段膽管受累的AIP患者復(fù)發(fā)率更高，這可能代表機(jī)體內(nèi)存在更廣泛的炎癥反應(yīng)，相對于未累及膽管的AIP患者其疾病活動度更高，從而更易復(fù)發(fā)。

綜上所述，本研究比較了單純AIP及AIP合并IgG4-SC的臨床表現(xiàn)以及復(fù)發(fā)情況，相對于單純AIP組，AIP合并IgG4-SC組血清IgG水平及基礎(chǔ)RI值更高、受累器官更多，且在隨訪過程中更易復(fù)發(fā)。AIP合并IgG4-SC可能預(yù)示著更高的疾病活動度，提示此類患者在診療過程中應(yīng)接受更嚴(yán)格的臨床評估，在治療后也應(yīng)接受更嚴(yán)格的臨床隨訪，警惕疾病再次復(fù)發(fā)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：丁航負(fù)責(zé)論文撰寫；鄭琳琳、劉源負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學(xué)分析；張連峰提供指導(dǎo)性支持；周琳負(fù)責(zé)課題設(shè)計，指導(dǎo)撰寫及論文修改。