徐子寓 曹旭東 蒲智*

（1.西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院，西藏 拉薩 850000）

文章主要根據(jù)西藏地區(qū)近年來頸內(nèi)動脈血泡樣動脈瘤的發(fā)病患者的主要生理指標對比分析，探索發(fā)現(xiàn)高原缺氧環(huán)境條件下獨有的病理特點，從而為血泡樣動脈瘤的病理形成研究提供更加廣泛的思路，為更好的預(yù)防和治療BBA 提供一些參考。

1 血泡樣動脈瘤的定義

1.1 BBA 的診斷定義

一般來說，任何在醫(yī)學(xué)上的疾病獲得診斷都應(yīng)來自于相關(guān)疾病的組織學(xué)和病理學(xué)檢查，從而證實該疾病的客觀存在。同理，BBA 的診斷也應(yīng)來自于術(shù)中獲取的標本進行組織學(xué)及病理學(xué)上的實驗室驗證，證實其局部動脈壁內(nèi)彈性層變性和外膜的異常。然而，因獲取BBA 的組織學(xué)樣本極其困難，故現(xiàn)有的BBA定義是來自于外科醫(yī)生在大量的開顱手術(shù)中直接觀察到的相對于普通動脈瘤而言更加脆弱的動脈瘤壁而得出的診斷。這種僅靠肉眼直接觀察和不同外科醫(yī)生的個人化差異而得出的結(jié)論并不能作為一個很嚴謹、科學(xué)的診斷。但因目前外科手術(shù)的技術(shù)限制及醫(yī)學(xué)倫理的提倡，沒有有效的方法獲取活體的BBA 標本。BBA 的患者通常表現(xiàn)為急性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)，且患者比囊狀動脈瘤［1］的患者更年輕。一些作者報道了女性居多，右側(cè)ICA 居多，并與高血壓相關(guān)［2］。經(jīng)典的形態(tài)是小的，半球形，從ICA 上的無分枝部位突起［3］。他們通常在出血后被診斷出來，因為他們的小尺寸使他們經(jīng)常在第一次計算機斷層血管造影(CTA)或甚至在第一次數(shù)字減影血管造影(DSA)中被遺漏。

目前針對于BBA 的共識基本如下：

（1）來自于無分支的動脈壁上突出的動脈瘤，一般體積較小，且因組織學(xué)研究得出其局部動脈壁缺損引起的動脈壁過薄，故容易再次出血；

（2）基本上位于眼動脈和后交通動脈之間的頸內(nèi)動脈前內(nèi)側(cè)壁，大概占顱內(nèi)動脈瘤的0.3%～1%.占顱內(nèi)頸內(nèi)動脈瘤的0.9%～6.5%；

（3）通常動脈瘤周邊的載瘤動脈多呈動脈硬化改變，而動脈粥樣硬化是引起本病的重要因素［4］。

BBA 形態(tài)學(xué)上的特征：

（1）BBA 一般位于頸內(nèi)動脈床突段的前壁，指向前內(nèi)側(cè)，不位于動脈的分叉部；

（2）BBA 一般在初次的造影中提示瘤體較小，寬頸（＜1 cm），但在短時間內(nèi)有迅速增大且成為囊性的趨勢；

（3）BBA 的瘤壁十分的菲薄且脆弱，在開顱手術(shù)中行基底部與瘤頸部的夾閉時很容易撕裂造成再出血［5］。

故綜合以上信息，BBA 是一個目前為止并沒有得出具體的明確診斷的，好發(fā)于ICA 床突段非動脈分叉部的，影像學(xué)難以區(qū)分的，術(shù)中破裂風(fēng)險較高，手術(shù)難度大的以囊性動脈瘤為主要表現(xiàn)的動脈瘤。形成BBA 的營養(yǎng)因素也很多，不排除家族性遺傳疾病和引起B(yǎng)BA 周圍載瘤動脈動脈硬化最常見的動脈粥樣硬化及其本身的影響因素、引起ICA 床突上段血流動力學(xué)壓力升高的因素和缺少修復(fù)血管內(nèi)皮損傷所必須的氧氣等。

1.2 既往資料中BBA 好發(fā)的地區(qū)與診斷標準

關(guān)于不同地區(qū)的BBA 發(fā)病率的研究很多，但關(guān)于高原地區(qū)的BBA 的發(fā)病率研究很少，根據(jù)RuiqiChen等人在2017年的“藏人血泡樣動脈瘤的回顧性觀察研究”中得出的結(jié)論，即“與漢族患者相比，藏族BLA 患者發(fā)生部位不典型風(fēng)險高，腦梗死發(fā)生率高，預(yù)后差”，粗略的可以得出在青藏高原的藏族患者相較于漢族患者的BBA 發(fā)病率及腦梗死發(fā)生率較高，且預(yù)后也較差。這可能與藏漢民族之間不同的基因有關(guān)，也可能與不同海拔地區(qū)導(dǎo)致的氧氣含量有關(guān)。且在其研究當(dāng)中，更多的是關(guān)于藏漢之間BBA 發(fā)病率、預(yù)后及術(shù)中出血和腦梗死的差異，并沒有專門研究關(guān)于青藏高原不同海拔地區(qū)的本地居民BBA 發(fā)病率及預(yù)后等相關(guān)問題。而目前關(guān)于BBA 的診斷標準中，比較達成共識的還是通過影像學(xué)和術(shù)中觀察所得出的結(jié)論。

2 資料和方法

2.1 研究對象

收集我院2015—2019年所有BBA 患者的基礎(chǔ)資料，共有73名患者，其中男性患者有26名，女性患者有47名。

2.1.1 入選標準。BBA 的診斷既可以是無創(chuàng)的CTA、MRA，也可以是有創(chuàng)的DSA 。但因為DSA 獨有的動態(tài)觀察優(yōu)勢，目前仍被認為是診斷BBA 的金標準。本隊列中的數(shù)據(jù)均行CTA，影像檢查均可見明顯的SAH 且可見瘤體實體。因各種客觀原因，并非所有患者行DSA，其中包含治療前已死亡的患者。

2.1.2 臨床資料的收集。從西藏自治區(qū)人民醫(yī)院的已有數(shù)據(jù)庫中收集信息，其中包括在腦卒中中心進行評估的所有顱內(nèi)動脈瘤，不論治療與否，筆者從2015年1月到2019年12月收集所有BBA，將BBA 動脈瘤定義為任何位于ICA 無分支區(qū)并產(chǎn)生SAH 的小動脈瘤。我們排除了囊狀動脈瘤、經(jīng)證實的顱內(nèi)解剖、梭形動脈瘤和復(fù)雜或部分血栓性動脈瘤。回顧性地收集本院動脈瘤門急診之流行病學(xué)及臨床資料。使用ICA 動脈瘤、BBA、SAH 的關(guān)鍵詞查詢我院數(shù)據(jù)庫。這些數(shù)據(jù)均為在我院就診的患者，行DSA 后確診即納入本隊列，并通過收集后專業(yè)神經(jīng)外科醫(yī)師進行嚴格的獨立審查。

2.2 方法

我們將本隊列的患者按照性別、海拔高度分組，并利用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)將其各組數(shù)據(jù)進行分析，得出具有意義的指標。同時將患者入院的GCS 評分與入院時的各項指標進行線性回歸分析，初步得出高原地區(qū)BBA 患者病情嚴重程度與生理指標的關(guān)系。

筆者把本組數(shù)據(jù)分為男女兩組，通過比較男女兩組之間的各項指標之間的差異得出在BBA 發(fā)病的過程中性別這一因素的影響。本組男女患者的頻率分布如表1。

表1 西藏地區(qū)頸內(nèi)動脈血泡樣動脈瘤患者男女頻率分布表

從表1可以看出，女性的發(fā)病率高于男性，約為男性患者的兩倍。這與既往資料的研究結(jié)果相同。在以性別為變量的分組中，男性患者和女性患者屬于兩組獨立樣本，其之間并無明顯的相關(guān)性，對于這兩組病人進行獨立樣本t檢驗，在各項指標中，男女兩個獨立樣本之間，存在顯著差異的指標（顯著性＜0.05）有：紅細胞、血紅蛋白、K 。即這三項指標在男性與女性BBA 患者中具有統(tǒng)計學(xué)意義，而在均數(shù)的比較中，男性患者的三項指標均高于女性（表2），分別為：紅細胞：5.666153846、正常區(qū)間（4.0-5.50*10^12/L）血紅蛋白：167.388（120～160*G/L）K ：3.8869（3.5-5.5）。

表2 紅細胞、血紅蛋白、K 三個指標的t檢驗

對上述三個指標進行正態(tài)檢驗，結(jié)果如表3。

表3 紅細胞、血紅蛋白、K 三個指標的正態(tài)性檢驗

符合正態(tài)分布的指標為血紅蛋白和K（漸進顯著性＞0.05），可認為在高原地區(qū)，血紅蛋白和K 在上述數(shù)值上下波動的男性患BBA的可能性較大。

那么針對與不同高原海拔地區(qū)的患者是否也有這樣的結(jié)果呢？我們將本組患者從低到高按照海拔具體的高度分為了以下幾組：＜1000m、1000～2000m、2000～3000m、3000～3500m、3500～4000m、4000～4500m、4500～5000m、5000～5500m、＞5500m。再按照海拔高低對這幾個地區(qū)的患者進行了分組，在排除沒有意義的數(shù)據(jù)后同樣進行了每一項指標的對比，分析結(jié)果如下：

（1）血壓的變化隨著海拔高度的升高在不斷降低，但在5500以上時突然升高，而且升高明顯；

（2）血氧飽和度隨著海拔的升高呈下降趨勢，同樣在5500以上時有一個升高；

（3）葡萄糖、白細胞隨著海拔的升高一直保持一個下降的趨勢；

（4）FIB隨著海拔的升高呈一個同樣升高的趨勢；其余的指標并沒有發(fā)現(xiàn)隨著海拔變化而變化的明顯規(guī)律。

將不同海拔地區(qū)的分組數(shù)據(jù)進行正態(tài)檢驗（表4），有意義的結(jié)論為：

（1）在高原地區(qū)，舒張壓、紅細胞及血紅蛋白、TT、K是符合正態(tài)分布的；

（2）而在海拔高于4000m 時，血氧飽和度和葡萄糖、白細胞、APTT、FIB也是符合正態(tài)分布。

表4 不同海拔地區(qū)有意義的影響因素的正態(tài)檢驗顯著性

針對高原地區(qū)患者入院時的情況和出院時的病情，與入院時患者的相關(guān)指標有沒有關(guān)系呢？筆者決定用線性回歸來進行一個粗略的統(tǒng)計分析。

本次研究中，結(jié)果變量（因變量）為出院MRA 評分，自變量則是可疑影響因素，即入院時GCS 評分與H-H 評分以及其他所有入院時的實驗室數(shù)據(jù)及生命體征。但回歸模型的擬合度調(diào)整R 方為0.186，較差。這可能與個人差異、治療方式的不同以及相同手術(shù)方式但不同的主刀醫(yī)師有關(guān)。

再次設(shè)結(jié)果變量為入院時GCS 評分，自變量為其他入院時生命體征及實驗室數(shù)據(jù)，結(jié)果如表5。

表5 GCS評分與其他實驗室數(shù)據(jù)的線性關(guān)系模型摘要

模型摘要表中調(diào)整后R 方=0.612，擬合度較好，意味著自變量能夠解釋因變量變化原因的61.2%.

表6 GCS評分與各自變量的線性關(guān)系

顯著性P＜0.05的自變量有K 和H-H 評分，其他的并不能顯著影響GCS 評分。

基于以上分析，得出GCS 評分與血鉀、H-H 評分的定量關(guān)系（回歸方程）如下：

GCS=35.404-1.693×K -2.589×(H-H)。然而，以上分析只是對回歸運算結(jié)果的分析，是否準確可靠，是否具有可信度，還需要繼續(xù)對本次的回歸模型進行診斷：

（1）所有自變量的VIF 值全部小于5，意味著變量之間不存在多重共線性；

（2）P-P 圖散點全部在對角線上，意味著本次回歸模型的殘差服從正態(tài)分布；

（3）DW=1.851，在2附近，意味著樣本數(shù)據(jù)之間無序列相關(guān)。

圖1 回歸標準殘差的正態(tài)P-P 圖

3 結(jié)論

男女之間存在顯著差異的指標（顯著性＜0.05）有：紅細胞、血紅蛋白、K 。即這三項指標在男性與女性BBA 患者中具有統(tǒng)計學(xué)意義，而在均數(shù)的比較中，男性患者的三項指標均高于女性，分別為：紅細胞：5.666153846、正常區(qū)間（4.0-5.50*10^12/L）；血紅蛋白：167.388（120～160*G/L）；K ：3.8869（3.5-5.5mmol/L）。在正態(tài)檢驗中具有意義的指標僅為血紅蛋白和K，可認為在高原地區(qū)，血紅蛋白和K 在上述數(shù)值上下波動的男性患BBA 的可能性較大。

在高原地區(qū)，不同海拔的患者患BBA 的因素暫且還不明確，根據(jù)本隊列研究，具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標為舒張壓、紅細胞及血紅蛋白、TT、K 。

針對于高原地區(qū)，本次實驗得出線性回歸方程式為：GCS=35.404-1.693×K -2.589×(H-H)，以上結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 討論

筆者發(fā)現(xiàn)西藏動脈瘤患者發(fā)生BBA 的風(fēng)險更大，在非典型部位更頻繁發(fā)生，梗塞和并發(fā)癥更多，預(yù)后更差。此外，血管內(nèi)治療是藏區(qū)BBA 患者更有效的治療方法。我們的研究結(jié)果可以幫助神經(jīng)外科醫(yī)生更好地了解西藏人群的BBA 。

本研究發(fā)現(xiàn)高海拔地區(qū)的BBA 患者發(fā)病的嚴重程度高于相對較低海拔地區(qū)患者。此外，高海拔地區(qū)患者與相對較低海拔地區(qū)患者相比，并沒有表現(xiàn)出明顯的預(yù)后更差的表現(xiàn)。同時在既往文獻中提出的高海拔地區(qū)患者的凝血功能問題中，針對于西藏各地區(qū)的患者并沒有明顯的差異，我們認為這可能與高海拔地區(qū)患者回到平原后機體對低海拔及高氧產(chǎn)生的應(yīng)激有關(guān)。而本次研究并沒有考慮不同術(shù)式對BBA 患者的預(yù)后情況的影響，包括術(shù)中所見SAH 后血管痙攣等出現(xiàn)腦梗死的情況［6］，當(dāng)中提到的腦梗死的高風(fēng)險可能是其預(yù)后不良的主要原因之一的假設(shè)還需要進一步的研究。

針對于海拔地區(qū)越高，空氣越稀薄，含氧量也越來越少的說法，既往研究已有證明。氧氣含量的多少決定了血管受損后的修復(fù)功能問題。在本研究中也顯示，海拔越高，患者平均的血紅蛋白（列出平均值）和紅細胞也越高，隨之血液的粘稠度也更高，從血流動力學(xué)上為高海拔地區(qū)更易患動脈粥樣硬化這一說法提出了假設(shè)。再加上偏遠的高海拔地區(qū)大部分藏民都是農(nóng)牧民，飲食上更多以牛羊肉和飲酒為主要的飲食，高血壓的發(fā)病率也遠高于平原地區(qū)。血管內(nèi)皮細胞經(jīng)過不斷的損傷和不全性的修復(fù)，也是BBA 發(fā)病率更高的因素之一

在本隊列研究中，可以發(fā)現(xiàn)女性患者的發(fā)病率的確是高于男性患者，這與既往文獻的報道是一致的。此外，在男女分組的隊列研究中，具有顯著意義的指標為血紅蛋白和K 。針對于既往文獻中提出的藏族患者腦梗死發(fā)病率高、血紅蛋白水平高的特點，早有人提出了基于血紅蛋白、血液粘度、微小血栓形成的腦梗死假說，認為這可能是高海拔地區(qū)患者腦梗死的發(fā)病機制［7］。高原地區(qū)氧稀薄的大氣所造成的補償性、繼發(fā)性的血紅蛋白水平高，是轉(zhuǎn)導(dǎo)軸的初始基礎(chǔ)，進而導(dǎo)致血液粘度增加。這隨后導(dǎo)致大腦循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)微小血栓的形成，最終導(dǎo)致腦梗死的形成。之前的一些研究已經(jīng)證實了高血紅蛋白水平會導(dǎo)致血液粘度升高［8］。此外，還有研究報道了高血粘度與梗死之間的關(guān)系，其中腦循環(huán)系統(tǒng)中微小血栓形成可能發(fā)揮重要作用。雖然有既往文獻的支持，但仍需要進一步的研究來明確證明這一假設(shè)［9］。而不同海拔地區(qū)患者的比較中，具有顯著意義的指標為白細胞，白細胞作為一個繼發(fā)性的變化指標，并不能證明其為BBA 患者的原發(fā)性表現(xiàn)。BBA 患者的白細胞可能因SAH 后的應(yīng)激性反應(yīng)而升高。故需要進一步的研究來證明。

同時，在本隊列研究中，得出患者入院時的GCS評分與相關(guān)指標的線性回歸方程為：GCS=35.404-1.693×K -2.589×(H-H)，這與上述提及的K 指標有一定程度上的關(guān)系。我們認為在本次研究中，最具有意義的指標為K，這可能是有史以來高原地區(qū)BBA 患者發(fā)病影響因素中比較有意義的一次試驗，此后還需要更多的臨床樣本和大量的室驗作為基礎(chǔ)，來證明這一假設(shè)。

可以推測，伴隨著海拔不斷的升高，大氣壓越小，空氣越稀薄，而氧氣的含量也在不斷的減少。但人體自身對環(huán)境具有強大的適應(yīng)能力，在5500m以下的范圍內(nèi)，血壓和血氧飽和度等指標一直在維持在自我調(diào)整的正常狀態(tài)。而超過5500m，人體的適應(yīng)能力達到了極限，體內(nèi)的各個器官超負荷運轉(zhuǎn)，特別是心腦血管等嚴重受損（不可逆），從而相關(guān)指標也超出了所有海拔高度的平均值。

可以間接推測，在高海拔地區(qū)，BBA 的發(fā)生可能比平原地區(qū)更加容易，患病率更高。而因為身處高原，交通極為不便，再加上很多偏遠牧區(qū)的患者與現(xiàn)代科技文明的脫節(jié)，沒有科學(xué)就醫(yī)的理念。導(dǎo)致極高海拔地區(qū)的患者并不能及時得到診治，各種客觀原因引起的極高海拔地區(qū)BBA 的數(shù)據(jù)缺失也是存在的。本次研究僅在現(xiàn)有的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)上提供一些總結(jié)和思考，因數(shù)據(jù)缺失等原因引起的實驗誤差難以避免。但從目前的角度來看，本次研究對于高原地區(qū)BBA 患者性別引起的患病率以及相關(guān)指標有了一定得了解。同時對于不同海拔地區(qū)的由于氣壓及氧氣含量原因可能是引起B(yǎng)BA 發(fā)病的重要影響因素做出了一定的推測。