藥物超敏反應(yīng)綜合征14例漏誤診原因分析

鄧玲俐，劉林莉，楊清媛，劉嘉玲，于春水

藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS)又稱伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)，臨床表現(xiàn)為泛發(fā)的皮疹，伴有發(fā)熱、血液學(xué)異常伴嗜酸粒細(xì)胞增多或非典型淋巴細(xì)胞、肝功能損傷、淋巴結(jié)腫大等，并可能導(dǎo)致多器官功能受損，尤其是腎臟、心臟、肺和胰腺[1]。臨床工作中經(jīng)常出現(xiàn)DIHS的誤診和漏診，其主要原因是該病診斷困難，診斷標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜。選取遂寧市中心醫(yī)院皮膚科2014年1月—2018年10月收治的重癥藥疹37例，其中14例DIHS漏誤診，漏誤診率為37.84%，對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1診斷及納入標(biāo)準(zhǔn) ①采用RegiSCAR評分系統(tǒng)進(jìn)行評分[2]，總分4～5分很可能為DIHS，>5分確診為DIHS，將很可能以及確診DIHS病例均納入本次研究，總分≤3分的均排除。②將出院診斷符合重癥藥疹診斷標(biāo)準(zhǔn)[重癥多形紅斑型藥疹(stevens-johnson syndrome, SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis, TEN)、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)、剝脫性皮炎、紅皮病]且排除DIHS的患者，納入非DIHS組。

1.2統(tǒng)計學(xué)方法 錄入SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。用中位數(shù)和四分位數(shù)間距M(P25～P45)描述非正態(tài)計量資料的集中趨勢和離散趨勢。計數(shù)資料以率(%)表示，比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

1.3一般資料 本組中女6例，男8例；年齡34～82歲，主要為中青年與老年患者；潛伏期為4(3.0～15.5)d，其中時間不足1 d的按1 d統(tǒng)計；病程持續(xù)時間為19.5(15.0～28.8)d；住院天數(shù)為10.5(6.2～14.0)d。

1.4過敏史及致敏藥物 有既往藥物過敏史患者6例(42.86%)，過敏藥物均不詳，其中有1例曾2次出現(xiàn)多形紅斑型藥疹，其他8例均無既往過敏史；此次能夠明確致敏藥物者13例(92.86%)，其中抗生素5例，包括磺胺類藥物2例，頭孢、抗結(jié)核藥、青霉素各1例；非甾體抗炎藥3例，包括洛索洛芬、布洛芬、對乙酰氨基酚各1例；卡馬西平2例；中藥(具體不詳)2例；別嘌呤醇1例；藥物種類不詳1例。

1.5發(fā)病前疾病 呼吸道疾病6例(42.86%)，其中上呼吸道感染5例，肺結(jié)核1例；疼痛性疾病3例(21.43%)，其中關(guān)節(jié)痛2例、頭痛1例；皮膚瘙癢2例(14.29%)；眼輪匝肌痙攣、痛風(fēng)、腹瀉各1例(7.14%)。

1.6臨床表現(xiàn) 皮損形態(tài)表現(xiàn)為多形紅斑8例(57.14%)，混合型(紅斑、丘疹+瘀斑、瘀點)3例(21.43%)，發(fā)疹型、紅皮病型、剝脫性皮炎型各1例(7.14%)。出現(xiàn)發(fā)熱11例(78.57%)，體溫37.3～38.0℃ 1例(7.14%)，38.1～39.0℃ 2例(14.29%)，39.1～41.0℃ 8例(57.14%)。出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大11例(78.57%)，主要為腋窩、頸部、腹股溝淋巴結(jié)腫大。黏膜損傷6例(42.86%)，口腔黏膜損傷6例(42.86%)，眼結(jié)膜損傷2例(14.29%)，生殖器黏膜損傷2例(14.29%)，累及消化道黏膜1例(7.14%)。出現(xiàn)明顯面部腫脹8例，占57.14%。治療期間，停用致敏藥物后，糖皮質(zhì)激素減量過程中出現(xiàn)皮疹反復(fù)加重4例，占28.57%。DIHS組與非DIHS組中發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、面部腫脹、黏膜損傷、皮疹反復(fù)情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，2組淋巴結(jié)腫大發(fā)生情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，其余臨床表現(xiàn)2組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 DIHS組與非DIHS組的一般臨床表現(xiàn)對比分析(例)

1.7實驗室檢查 白細(xì)胞異常13例(<3.5×109/L 3例、>11.0×109/L 10例)，占92.86%，嗜酸粒細(xì)胞升高(>0.75×109/L)7例，占50.00%，出現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞2例，占14.29%。有肝功能損傷8例(57.14%)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)50～100 U/L 3例，ALT>100 U/L 5例(35.71%)，其中ALT在400～500 U/L 3例，ALT>500 U/L 2例；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase, AST)>100 U/L 6例(42.86%)，其中AST>500 U/L 2例；總膽紅素>100 μmol/L 2例，占14.29%，均以直接膽紅素升高為主。出現(xiàn)腎功能損傷2例(14.29%)，間質(zhì)性肺炎2例(14.29%)，心肌炎、消化道損傷各1例(7.14%)，1例消化道損傷表現(xiàn)為胰腺炎、大便潛血陽性(無痔瘡史)。2組中白細(xì)胞異常、嗜酸粒細(xì)胞升高、AST>100 U/L患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，2組ALT>100 U/L患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 DIHS組與非DIHS組的實驗室檢查對比分析(例)

1.8漏誤診情況 本次研究重癥藥疹37例，其中SJS 17例，TEN 4例，剝脫性皮炎4例，AGEP 4例，紅皮病3例，未分型5例。經(jīng)過RegiSCAR評分系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，DIHS確診病例6例，很可能確診病例8例，總計納入14例(漏誤診率為37.84%)。既往診斷類型分別為SJS 6例，占誤診病例的66.67%；TEN、剝脫性皮炎、紅皮病各1例，未分型5例。本組漏診病例5例，誤診為其他類型藥疹病例9例(分別為SJS 6例，TEN、剝脫性皮炎、紅皮病各1例)，漏診率為13.51%，誤診率為24.32%。

1.9治療及轉(zhuǎn)歸 停用一切可疑致敏藥物，均予系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素1～3 mg/(kg·d)，據(jù)病情緩慢減量并維持治療，均未靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIg)。并給予補液、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡及皮膚護理等，合并有細(xì)菌感染者給予抗生素治療。經(jīng)治療后7例好轉(zhuǎn)出院，1例治愈出院，治療有效率為57.14%，3例無效(2例轉(zhuǎn)上級醫(yī)院，1例自動出院失訪)，死亡患者3例，病死率21.43%。在治療過程中，出現(xiàn)4例病情復(fù)發(fā)，其中3例糖皮質(zhì)激素加量后病情減輕，1例治療無效轉(zhuǎn)上級醫(yī)院。治療期間有11例(78.57%)合并感染，其中7例(50.00%)為呼吸道感染，皮膚感染4例(28.57%)。合并人類免疫缺陷病毒感染2例，住院期間發(fā)現(xiàn)有亞急性甲狀腺炎1例(該患者住院時間40 d，且糖皮質(zhì)激素減量過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，治療無效轉(zhuǎn)上級醫(yī)院)。非DIHS組治療好轉(zhuǎn)出院13例、治愈出院9例，治療有效率95.65%，1例無效出院，未出現(xiàn)死亡病例。

1.10死亡病例分析 其中2例出現(xiàn)高熱，1例無發(fā)熱；3例均有淋巴結(jié)腫大；皮疹形態(tài)1例為混合型(發(fā)疹型+紫癜型)，2例為多形紅斑表現(xiàn)；1例出現(xiàn)黏膜損傷，2例無黏膜損傷；2例白細(xì)胞明顯升高，1例明顯降低；1例嗜酸粒細(xì)胞明顯升高，2例嗜酸粒細(xì)胞正常；2例合并有肝損傷，腎損傷、心肌損傷、消化道損傷各1例，其中1例為重度肝損傷+急性腎損傷；3例住院時間均在1周以內(nèi)，發(fā)病至死亡時間約2周。

2 討論

2.1臨床特點 本研究男性多于女性，患者以中老年為主，考慮與中老年患者合并基礎(chǔ)疾病多、用藥復(fù)雜等因素有關(guān)，現(xiàn)有的報道認(rèn)為成人比兒童更易發(fā)生DIHS，大多數(shù)情況無性別差異[3]。本研究的病例中潛伏期、住院天數(shù)相對短，考慮與治療有效率低、病死率高有關(guān)，另一方面說明該病發(fā)展迅速，可能與該病所致全身免疫反應(yīng)有關(guān)。有42.86%患者有既往過敏史，其中1例曾2次出現(xiàn)多形紅斑型藥疹，此次確診為DIHS，表明既往多次過敏的患者很有可能出現(xiàn)重癥藥疹。常見的致敏藥物為抗生素，磺胺類藥物占比多，其次為非甾體類抗炎藥，此外卡馬西平、中藥、別嘌呤醇也可導(dǎo)致該病，這與以往文獻(xiàn)報道不完全相同[4-5]，考慮與發(fā)病前呼吸道、疼痛性疾病多見，使用相關(guān)藥物有關(guān)。DIHS典型皮疹為泛發(fā)性麻疹樣斑疹或斑丘疹，嚴(yán)重者可出現(xiàn)SJS或TEN樣皮損[6]。本組病例中有57.14%的患者表現(xiàn)為多形紅斑，其次為混合型表現(xiàn)，有紅斑、丘疹、瘀點、瘀斑的表現(xiàn)，在臨床中應(yīng)注意混合型可能為重癥病例。DIHS組中黏膜損傷6例(42.86%)，而非DIHS組中黏膜損傷14例(60.87%)，多數(shù)黏膜損傷出現(xiàn)在TEN、SJS病例中，DIHS黏膜損傷少于TEN、SJS，與既往國外報道相符合[7]。面部腫脹8例(57.14%)，表現(xiàn)為面部彌漫性的腫脹具有特征性。淋巴結(jié)腫大11例(78.57%)，主要為腋窩、頸部、腹股溝淋巴結(jié)腫大，同于先前的報道[8-9]。而非DIHS組淋巴結(jié)腫大3例(13.04%)，與DIHS組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。DIHS患者中出現(xiàn)發(fā)熱11例(78.57%)，其中39.1～41.0℃ 8例(57.14%)，主要為高熱，而非DIHS組重癥藥疹患者中發(fā)熱11例(47.83%)，以中等發(fā)熱為主。

2.2實驗室檢查 本研究以白細(xì)胞異常、嗜酸粒細(xì)胞>0.75×109/L和肝功能受損最為常見。將2組中嗜酸粒細(xì)胞升高、AST>100 U/L、白細(xì)胞異常進(jìn)行比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示嗜酸粒細(xì)胞升高、AST>100 U/L、白細(xì)胞異常為其特征性指標(biāo)。2組肝功能損傷中ALT峰值>100 U/L患者比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)合2組ALT峰值占比來看，DIHS組中ALT峰值>400 U/L者5例(占ALT升高患者62.50%)，表明重度肝損傷為其特征性損傷。此外，DIHS也可引起心肌炎、間質(zhì)性肺炎、腎炎、胰腺炎等。

2.3診斷標(biāo)準(zhǔn) DIHS因其臨床表現(xiàn)多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，歐洲和日本的診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床上應(yīng)用較廣泛[10]。歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：①需要住院治療；②藥物相關(guān)的反應(yīng)；③急性發(fā)疹；④體溫高于38℃；⑤兩處以上淋巴結(jié)腫大；⑥臟器受累；⑦血液學(xué)異常：嗜酸粒細(xì)胞升高，血小板低于正常值，可出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞。需滿足前3項必要標(biāo)準(zhǔn)，且后4項非必要標(biāo)準(zhǔn)中需滿足3項[11]。2006年J-SCAR診斷標(biāo)準(zhǔn)：①應(yīng)用某些特定藥物3周后出現(xiàn)皮疹；②停用致敏藥物后癥狀持續(xù)2周以上；③發(fā)熱(體溫>38℃)；④肝功能異常(ALT>100 U/L)，也可表現(xiàn)為其他臟器損傷；⑤伴有下列一項以上血液學(xué)改變：白細(xì)胞>11×109/L、嗜酸粒細(xì)胞>1.5×109/L、出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞>5%；⑥淋巴結(jié)腫大；⑦人皰疹病毒6型(human herpes virus-6, HHV-6)再活化。典型的DIHS具備以上7項，非典型DIHS具備1～5項[12]。有研究者將Bocquet等[13]最早提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)、2006年J-SCAR診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2007 RegiSCAR入選標(biāo)準(zhǔn)和評分系統(tǒng)進(jìn)行分析評價，結(jié)果顯示RegiSCAR評分系統(tǒng)與臨床診斷的一致性及診斷準(zhǔn)確性最佳[14]。

2.4病毒與基因 研究表明，80%的DIHS患者表現(xiàn)出HHV-6、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus, CMV)、HHV-7的再激活[15],而且病毒感染與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Shiohara和Kano[16]提出，DIHS不僅是藥物特異性T細(xì)胞的活化所引起的，也與病毒特異性T細(xì)胞與藥物交叉反應(yīng)有關(guān)。大量的HHV-6病毒可進(jìn)一步整合進(jìn)入特異性T細(xì)胞內(nèi)，激活該細(xì)胞，活化后的T細(xì)胞針對病毒血癥產(chǎn)生特異性和非特異性免疫應(yīng)答，使大量CD8+/CD4+ T細(xì)胞活化增殖，促進(jìn)DIHS的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致組織器官損傷[17]。可見，HHV-6在DIHS的發(fā)病過程中扮演了重要角色[18]。有研究證實，HLA-A*3101與卡馬西平誘導(dǎo)DRESS/DIHS和斑丘疹型藥疹相關(guān)，而其誘導(dǎo)SJS/TEN則與HLA-B*1502相關(guān)[19]。最新相關(guān)研究表明，HLA-B*5801等位基因與別嘌呤醇引起的DIHS具有強相關(guān)性[20]。開展基因檢測有助于指導(dǎo)臨床個體化的用藥治療，同時減少了DIHS的發(fā)生。

2.5治療及預(yù)后 本研究中DIHS患者治療有效率57.14%，病死率21.43%，而非DIHS組患者治療有效率為95.65%，無死亡病例，考慮與早期對該病的認(rèn)識不夠，出現(xiàn)漏診或誤診情況，早期糖皮質(zhì)激素用量不夠，且該病進(jìn)展快，易出現(xiàn)多器官功能損傷，患者多為中老年人，基礎(chǔ)疾病多等因素有關(guān)。DIHS患者的治療主要為糖皮質(zhì)激素，但因糖皮質(zhì)激素有引起血糖、血壓升高、消化道出血、骨質(zhì)疏松、病毒擴散等風(fēng)險，對于病情較重的患者，可聯(lián)合使用IVIg控制病情[21]。IVIg對Fas-FasL進(jìn)行阻斷，阻止信號傳導(dǎo)，阻止藥物誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。除此之外，免疫球蛋白可與循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合，及時被網(wǎng)狀內(nèi)皮清除，減少致病性抗體合成[22]。對于病情嚴(yán)重、重癥感染或免疫力低下的患者，若不能使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，可采取免疫抑制劑(如環(huán)孢素A)、血漿置換等方法治療。有研究顯示，DIHS病死率較高，暴發(fā)性肝炎是最主要的原因[23]。且該病易反復(fù)，本研究中有4例DIHS患者治療期間出現(xiàn)皮疹反復(fù)加重，占28.57%，而非DIHS患者中有1例(4.35%)皮疹復(fù)發(fā)情況，表明皮疹易反復(fù)為其特征性表現(xiàn)。本研究中3例死亡患者均出現(xiàn)了不同的內(nèi)臟器官損傷，2例為多器官功能衰竭，提示多器官功能損傷可能為該病的致死因素。有文獻(xiàn)報道，DIHS緩解后部分患者還可能出現(xiàn)自身免疫性疾病[24-25]。

2.6漏誤診原因分析 ①DIHS臨床表現(xiàn)多樣，很難與SJS、TEN、剝脫性皮炎、紅皮病等重癥藥疹鑒別，容易誤診。②該病發(fā)展迅速，部分患者病情進(jìn)展極快，入院到死亡時間極短，且診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，未及時進(jìn)行詳細(xì)評分分析，可出現(xiàn)漏診情況。③臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識不充分，臨床經(jīng)驗缺乏，也可出現(xiàn)漏診或誤診。④大部分醫(yī)院未常規(guī)進(jìn)行HHV-6、CMV、HHV-7等病毒的檢測，以及未對卡馬西平、別嘌呤醇、阿巴卡韋等藥物導(dǎo)致過敏的患者進(jìn)行基因檢測，也是其漏誤診的原因之一。

2.7防范漏誤診措施 DIHS病情發(fā)展迅速、臨床表現(xiàn)易與其他類型藥疹混淆、病死率高[26]。在臨床工作中應(yīng)針對重癥藥疹患者進(jìn)行RegiSCAR評分系統(tǒng)評分，避免將DIHS漏診或誤診。尤其是臨床中出現(xiàn)高熱、嗜酸粒細(xì)胞>0.75×109/L、淋巴結(jié)腫大、糖皮質(zhì)激素減量過程中病情反復(fù)、出現(xiàn)肝腎功能損傷、間質(zhì)性肺炎、心肌炎、消化道損傷等情況，應(yīng)高度重視。對于重癥藥疹住院期間最好能進(jìn)行HHV-6、CMV、HHV-7等病毒的檢測，以及相關(guān)基因型檢測，避免漏誤診早期臨床表現(xiàn)不典型的DIHS。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)加強對本病的認(rèn)識，盡量避免誤診及漏診，做到及早確診，及時停用致敏藥物，把握治療時機，降低該病病死率。