義維麗，趙文成，黃東寧，覃 莉，吳新天，周 斐，吳鳳英

1.柳州市工人醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005；2.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200433

肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌占全球惡性腫瘤總發(fā)病人數(shù)的11.6%，因肺癌死亡人數(shù)占癌癥相關(guān)總死亡人數(shù)的18.4%［1］。在中國(guó)，肺癌發(fā)病率和死亡率均居第1位，嚴(yán)重威脅著人類健康［2］。約80%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），多數(shù)患者初診時(shí)已是晚期，近年來針對(duì)免疫檢查點(diǎn)程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑的免疫治療給晚期肺癌的治療帶來了曙光。PD-1抑制劑如納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）已被證實(shí)能顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存期，均獲批用于晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療［3-5］，pembrolizumab獲批用于一線聯(lián)合治療或單藥用于PD-L1表達(dá)＞50%的NSCLC患者［6］。免疫治療相對(duì)安全，但也可能發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，irAE），隨著免疫治療在臨床中應(yīng)用的增多，irAE也日益被重視。目前肺癌免疫治療的irAE報(bào)道多見于大型的Ⅲ期臨床研究，而這些大型的全球性臨床研究多為高加索人種，而其中亞裔人群，尤其是中國(guó)人群的數(shù)據(jù)相對(duì)較少。另外，國(guó)內(nèi)很多自主研發(fā)的免疫抑制劑安全性數(shù)據(jù)不詳。因此，本研究匯總分析了同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院使用單藥PD-1抑制劑的irAE發(fā)生情況及其與免疫治療效果的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院2015年6月—2019年1月接受抗PD-1抑制劑單藥治療的局部晚期及晚期NSCLC患者（包括入組臨床研究及非臨床研究的患者）。收集患者的臨床基本特征、PD-1治療的種類和方法，收集irAE的種類、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理和預(yù)后。irAE如皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、免疫性肝炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性等分級(jí)、分類標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0,CTCAE v4.0）評(píng)估。

1.2 方法

收集療效數(shù)據(jù)，療效評(píng)估使用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版本，對(duì)評(píng)估為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）的患者在4～8周后經(jīng)RECIST評(píng)估再確認(rèn)，收集客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。隨訪截至2019年6月1日。按有無irAE發(fā)生分為兩組：irAE組及非irAE組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 23.0軟件，分析兩組患者基線臨床特征，年齡采用描述性統(tǒng)計(jì)分析及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。兩分類變量如吸煙狀態(tài)、性別。有效率ORR、DCR等采用Pearsonχ2檢驗(yàn)。免疫治療線數(shù)、病理學(xué)類型、放射治療史等采用R×C表χ2檢驗(yàn)分析?？?cè)巳杭皟山M患者PFS采用Kaplan-Meier法和log-rank進(jìn)行檢驗(yàn)分析。單因素Kaplan-Meier法及多因素COX回歸風(fēng)險(xiǎn)比例模型方法分析探討irAE與患者PFS的相關(guān)關(guān)系，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人群基線特征

2015年6月—2019年1月，共109例患者接受了PD-1抑制劑單藥免疫治療，基線特征如下：中位年齡64歲（32～82歲），男女比例為89∶20，ECOG體能狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分0、1、2分者分別為4、103、2例，吸煙或既往吸煙、從不吸煙者分別為69、40例，Ⅲ、Ⅳ期分別為20、89例，腺癌、鱗癌、NSCLC-非特指型（NSCLC-not otherwise specified，NSCLCNOS）、其他病理學(xué)類型分別為50、52、4、3例，免疫單藥一線、二線、三線及以上患者分別為15、65、29例，接受免疫治療藥物種類分別為nivolumab、pembrolizumab、BGB-A317［百濟(jì)神州（北京）生物科技有限公司PD-1單抗］、SHR1210（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司PD-1單抗）、IBI308［信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司PD-1單抗］，患者數(shù)分別為25、60、17、3、4例?；驙顟B(tài)：野生型、未檢測(cè)、EGFR突變、KRAS突變、BRAF突變?yōu)?8、4、2、4、1例。PD-L1表達(dá)情況：陽(yáng)性、陰性、未檢測(cè)分別為11、8、90例，多數(shù)患者未檢測(cè)PD-L1狀態(tài)（90/109，82.5%），19例檢測(cè)的患者中PD-L1陽(yáng)性（≥1%）有11例（10例為Ⅳ期，1例為Ⅲ期，表1）。

2.2 抗PD-1免疫治療irAE

irAE 發(fā)生情況：109 例患者中，63 例（57.8%）患者發(fā)生了irAE，其中43例（68.2%）發(fā)生了復(fù)合irAE，20例（31.8%）為單一irAE。最常見irAE為皮膚反應(yīng)（29例，25.7%），其次分別為免疫性肝炎（18例，16.6%）、疲乏（16例，14.7%）、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性（15例，13.8%）、免疫性肺炎（12例，11.0%）及胃腸道反應(yīng)（10例，9.2%）等；皮膚血管瘤僅見于使用SHR1210患者。irAE的發(fā)生情況和嚴(yán)重程度見表2和圖1。

發(fā)生時(shí)間：irAE多于治療后4～30周出現(xiàn)，最常見于6～27周。不同irAE起始時(shí)間不一樣：皮疹反應(yīng)為18.9周（0.2～38.5周），瘙癢為28.5周（8.0～50.0周），免疫性肝炎為27.1周（4.0～67.1周），免疫性肺炎為28.2周（6.3～69.3周），內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性為26.6周（4.0～40.0周），消化系統(tǒng)毒性為6.1周（2.7～14.2周），疲乏為24.0周（0.2～45.0周）等（圖2）。

治療和預(yù)后：共17例患者使用了激素沖擊治療，主要用于肺炎、結(jié)腸炎、腎炎、關(guān)節(jié)炎等，其中4例免疫性肺炎和1例免疫性結(jié)腸炎患者緩解后永久停止使用抗PD-1治療，免疫性肺炎患者中1例患者肺炎治療降級(jí)后更換化療方案，3例患者因腫瘤進(jìn)展更換治療方案，1例患者因腫瘤進(jìn)展未繼續(xù)抗腫瘤治療。3例肺炎患者及腎炎、關(guān)節(jié)炎等患者治療降級(jí)后繼續(xù)使用抗PD-1治療。

2.3 irAE的特殊情況

復(fù)合irAE：43例患者發(fā)生復(fù)合irAE，其中最為常見的是皮疹合并免疫性肝炎（16/43，37.2%），其次為皮疹合并乏力（10/43，23.3%），免疫性肝損傷合并甲狀腺功能異常（6/43，13.9%），皮疹合并免疫性肺炎（5/43，11.6%），免疫性肝炎合并腹瀉（5/43，11.6%）等。

嚴(yán)重irAE后再挑戰(zhàn)患者包括：1例皮疹合并3級(jí)免疫性肺炎患者治療降級(jí)后繼續(xù)抗PD-1治療，出現(xiàn)Ⅰ度皮疹，未再次出現(xiàn)免疫性肺炎；1例患者因無癥狀性淀粉酶、脂肪酶Ⅲ級(jí)升高，停藥后緩解，后繼續(xù)抗PD-1治療，再次出現(xiàn)1/2級(jí)irAE，未出現(xiàn)嚴(yán)重irAE。另外，有3例免疫性肺炎（2例2級(jí)，1例1級(jí)）、2例腎炎（1例1級(jí)，1例2級(jí)）及2例關(guān)節(jié)炎（均為2級(jí)）患者后續(xù)繼續(xù)使用抗PD-1治療未見irAE加重，用藥至PD。

表1 總?cè)巳夯€特征Tab.1 Clinical characteristics of the total population［n (%)］

表2 IrAE分類、分級(jí)Tab.2 The category and grade of irAE［n (%)］

圖1 IrAE分類、分級(jí)Fig.1 The category and grade of irAE

圖2 不同irAE發(fā)生的中位時(shí)間Fig.2 Median time to onset irAE for different toxicities

2.4 irAE與抗PD-1治療效果的相關(guān)性

截至隨訪日期，總?cè)巳篛RR為24.7%，DCR為77.9%，irAE組對(duì)比非irAE組有較高的ORR及DCR（ORR：36.5%vs8.7%，P=0.001；DCR：85.7%vs67.4%，P=0.023，表3）?？?cè)巳褐形籔FS為4.6個(gè)月（95% CI：3.9～5.2個(gè)月）。irAE組和非irAE組中位PFS分別為8.7和3.5個(gè)月（HR=0.294，95% CI：0.184～0.469，P＜0.001，圖3～4）。單因素分析顯示，免疫性肝炎（P=0.002）、皮膚反應(yīng)（P＜0.001）、口腔黏膜炎（P=0.003）及牙齦疼痛（P=0.02）與PFS預(yù)后相關(guān)；多因素分析提示，皮膚反應(yīng)（P=0.014）與療效呈正相關(guān)，中位PFS為12.7和4.3個(gè)月（HR=2.332，95% CI：1.184～4.595，P=0.014，表4，圖5）。

表3 免疫治療效果Tab.3 Response to immunotherapy［n (%)］

表4 免疫不良事件與PFS的關(guān)系Tab.4 Relationship between immune-related adverse events and PFS

圖3 總?cè)巳旱腜FSFig.3 PFS in total population

圖4 irAE組及非irAE組患者的PFSFig.4 PFS for patients with and without irAE

圖5 有無皮膚irAE患者的PFSFig.5 PFS for patients with and without skin irAE

3 討 論

PD-1/PD-L1抑制劑可阻斷T細(xì)胞上的PD-1受體與其配體PD-L1之間的相互作用，從而恢復(fù)T細(xì)胞功能，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力［7-8］。然而過度激活的T細(xì)胞可以引起自身免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)組織產(chǎn)生免疫性損傷，稱之為irAE。本研究分析了同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院使用單藥PD-1抑制劑免疫治療的irAE發(fā)生情況，以及irAE的發(fā)生與療效的相關(guān)性。

Pillai等［9］對(duì)晚期NSCLC行PD-1抑制劑治療的12個(gè)研究共3 284例患者的irAE進(jìn)行了meta分析，疲乏為最常見的irAE，發(fā)生率為19%，甲狀腺功能減退發(fā)生率為6.7%，皮疹及腹瀉發(fā)生率為9%，免疫性肺炎為4%，結(jié)腸炎、便秘、血液學(xué)毒性、免疫性肝炎等少見。Remon等［10］對(duì)晚期NSCLC患者PD-1抑制劑治療irAE的發(fā)生進(jìn)行了匯總，最常見的irAE為疲乏（20%左右）和皮膚反應(yīng)（20%～40%）；其次為免疫性肝炎、胃腸道反應(yīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性等，少見irAE包括免疫性肺炎（約5%）、心臟毒性（＜1%）、神經(jīng)毒性（3.0%～6.1%）、血液學(xué)毒性（約2%）、胰腺毒性（0.6%～3.0%）、腎毒性（2%～3%）、眼毒性（＜1%）等，并對(duì)常見irAE的發(fā)生時(shí)間進(jìn)行了匯總，不同irAE發(fā)生的時(shí)間不一樣，皮膚反應(yīng)多發(fā)生于6.1周（0.1～100.0周），胃腸道毒性為4.9周（0.1～91.0周），內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性為12.2周（1.9～88.1周），免疫性肝炎為8.7周（0.1～131.0周），免疫性肺炎為30.3周（1.6～108.0周）。本研究中，皮膚反應(yīng)（25.7%）最常見，其次為免疫性肝炎（16.6%）、疲乏（14.7%）、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性（13.8%）等。irAE發(fā)生時(shí)間上，皮疹反應(yīng)為18.9周（0.2～38.5周），瘙癢為28.5周（8.0～50.0周），免疫性肝炎為27.1周（4.0～67.1周），免疫性肺炎為28.2周（6.3～69.3周），內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性為26.6周（4.0～40.0周），消化系統(tǒng)毒性為6.1周（2.7～14.2周），疲乏為24.0周（0.2～45.0周）等，部分irAE發(fā)生時(shí)間比較長(zhǎng)。本研究中，免疫性肝炎、肺炎的發(fā)生率相對(duì)較高，既往報(bào)道的數(shù)據(jù)多為臨床研究數(shù)據(jù)的匯總分析，患者PS評(píng)分較好，而本研究包含了很多非臨床研究患者，多線治療的患者相對(duì)較多，irAE發(fā)生率相對(duì)較高。另外，中國(guó)為肝炎大國(guó)，雖然乙肝病毒抗原陰性，很多是慢性感染，導(dǎo)致免疫性肝炎的發(fā)生率略高于既往報(bào)道，可能是中國(guó)人群irAE譜中一個(gè)不一樣的地方。本研究中3級(jí)以上irAE主要為免疫性肺炎，免疫性肺炎是一種相對(duì)少見但危及生命的irAE。Fujimoto等［11］回顧性分析nivolumab治療15個(gè)中心615例晚期NSCLC患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，10%的患者發(fā)生免疫性肺炎，5%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上免疫性肺炎。Nishino等［12］對(duì)包括黑色素瘤、NSCLC、腎癌等共4 496例患者使用PD-1抑制劑治療后免疫性肺炎的發(fā)生進(jìn)行meta分析，總?cè)巳喊l(fā)生率為2.7%，3級(jí)及以上肺炎發(fā)生率為0.8%，肺癌與黑色素瘤相比肺炎發(fā)生率為4.1%vs1.6%，3級(jí)及以上肺炎發(fā)生率為1.8%vs0.2%（P＜0.001）。提示肺癌免疫性肺炎發(fā)生率高于黑色素瘤等其他腫瘤，可能原因?yàn)榉伟┗颊叱１┞队谖鼰熀鸵恍┞苑螕p傷性疾病中，如慢性阻塞性肺部疾病等，導(dǎo)致免疫性肺炎發(fā)生率明顯升高［13］。3級(jí)肺炎發(fā)生率高于相關(guān)臨床研究，其可能原因：①中國(guó)很多肺癌患者為老年男性，長(zhǎng)期吸煙，合并慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、甚至是陳舊性肺結(jié)核等慢性肺部疾病，導(dǎo)致免疫性肺炎發(fā)生率升高。②本研究人群包含較多非臨床研究患者，后線治療者較多，更能反應(yīng)真實(shí)世界中肺炎發(fā)生率的情況。

本研究深入探索了irAE的發(fā)生與免疫治療效果的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)irAE組患者免疫治療效果明顯優(yōu)于非irAE組，多因素分析提示，皮膚irAE者較非皮膚irAE者預(yù)后好。Ricciuti等［14］回顧性分析了195例晚期NSCLC患者使用抗PD-1治療的效果及與irAE發(fā)生率的關(guān)系，irAE組和非irAE組中位PFS分別為5.7和2.0個(gè)月（HR=0.41，95% CI：0.30～0.57，P＜0.000 1）。Ali等［15］回顧性分析了40例使用nivolumab治療的晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)皮膚irAE組和非皮膚irAE組ORR分別為42%和7%。Haratani等［16］回顧性分析了134例使用nivolumab治療的晚期NSCLC患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)有irAE組效果更好，中位PFS分別為9.2和4.8個(gè)月（P=0.04）。然而，目前irAE與免疫療效之間的機(jī)制尚未闡明，先前有研究［17-18］表明，黑色素瘤患者治療后容易出現(xiàn)白癜風(fēng)，可能與黑色素瘤和正常黑色素細(xì)胞之間的共享抗原有關(guān)。NSCLC中皮膚irAE與療效相關(guān)是否與共同抗原有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。

本研究分析了中國(guó)晚期NSCLC患者使用單藥PD-1抑制劑后irAE的發(fā)生情況、發(fā)生時(shí)間、處理及轉(zhuǎn)歸，探討了irAE與免疫治療效果的相關(guān)性，相較于國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)，因中國(guó)人群既往的疾病譜與國(guó)外有所不同，同時(shí)本研究人群包含了使用BGB-A317、SHR1210、IBI308等國(guó)產(chǎn)PD-1單抗的患者等，本研究數(shù)據(jù)能更好地反映中國(guó)人群使用PD-1抑制劑的安全性和irAE發(fā)生率及與療效的相關(guān)性等情況，數(shù)據(jù)更真實(shí)可靠。本研究也存在一定的局限性及不足，首先在非irAE組患者中，二線及后線以上治療患者較irAE組偏多，這有可能令療效評(píng)估出現(xiàn)偏倚，其次病例數(shù)不夠多，尚待大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者PD-1單抗治療后irAE多發(fā)生于6～27周，多為1～2級(jí)，皮膚irAE最多見，3～4級(jí)irAE多為免疫性肺炎，irAE發(fā)生與療效相關(guān)，irAE患者相較于非irAE患者是否有著更好的療效，irAE發(fā)生的機(jī)制以及有無預(yù)測(cè)irAE的標(biāo)志物，尚需進(jìn)一步研究探索。