李文浩，牛逸群，譚明生

(1.中日友好醫(yī)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

脊髓型頸椎病(cervical spondylotic myelopathy，CSM)是頸椎病中最嚴(yán)重的一種，主要由突出的髓核、椎體后緣骨贅、鈣化的后縱韌帶等壓迫脊髓所致，臨床多表現(xiàn)為四肢乏力、走路不穩(wěn)、感覺(jué)減退、手指精細(xì)動(dòng)作困難等[1]，其發(fā)病率仍不明確[2]。CSM發(fā)病隱匿，不容易早期診斷，而多數(shù)患者就診時(shí)病情已較為嚴(yán)重，需采用手術(shù)治療[3]。雖然手術(shù)治療可有效緩解脊髓受壓狀態(tài)，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，患者因畏懼手術(shù)轉(zhuǎn)而尋求非手術(shù)治療。在針對(duì)CSM的非手術(shù)治療方案中，除西醫(yī)消炎止痛、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療及物理治療外，具有活血化瘀、溫通經(jīng)絡(luò)、補(bǔ)益肝腎等功效的中藥在改善癥狀、促進(jìn)術(shù)后功能恢復(fù)和提高患者生活質(zhì)量方面起著非常重要的作用。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析中醫(yī)藥治療CSM的組方用藥規(guī)律，以期為臨床中醫(yī)藥治療CSM提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、Cochrane Library、PubMed及EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2020年1月收錄的中醫(yī)藥治療CSM的文獻(xiàn)。中文檢索詞為“脊髓型頸椎病”“中醫(yī)”“中西醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”，英文檢索詞為“cervical spondylotic myelopathy”“CSM”“traditional Chinese medicine”“TCM”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①治療CSM的文獻(xiàn)；②使用中藥湯劑、丸劑、顆粒劑、散劑、片劑、膠囊劑等內(nèi)服治療的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①研究中納入病例除患有CSM外，還合并其他嚴(yán)重疾病或并發(fā)癥的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理機(jī)理研究及綜述類文獻(xiàn)；③所用方劑僅有名稱而沒(méi)有明確藥物組成的文獻(xiàn)；④組方中加入了少數(shù)民族藥物的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 中藥名稱規(guī)范化將檢索到的中藥名參照《現(xiàn)代中藥學(xué)大辭典》[4]和《中藥學(xué)》[5]教材進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范形成標(biāo)準(zhǔn)名稱。

1.5 數(shù)據(jù)錄入將檢索到的文獻(xiàn)按納排標(biāo)準(zhǔn)篩選。將篩選出的文獻(xiàn)中的方劑名、中藥名及中藥性味、歸經(jīng)錄入Microsoft Excel 2010軟件和中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件(V2.5)建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用Microsoft Excel 2010軟件和中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件(V2.5)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)方劑中每味藥物的使用頻次及按性味、歸經(jīng)分類后藥物的累積使用頻次采用頻數(shù)分析，對(duì)方劑組方規(guī)律采用關(guān)聯(lián)分析中的Apriori算法，對(duì)方劑中藥物核心組合、新方組合采用聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1 用藥規(guī)律檢索到275篇文獻(xiàn)，按納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納入82篇文獻(xiàn)。共篩選出127首方劑，涉及169味中藥。127首方劑中使用頻次居于前3位的中藥依次為當(dāng)歸、黃芪、川芎(表1)。對(duì)使用頻次≥30的中藥進(jìn)行性味、歸經(jīng)分析，中藥藥性多偏溫(表2)，藥味偏甘、辛(表3)，歸經(jīng)以肝、脾、心、腎經(jīng)為主(表4)。

表1 127首方劑中使用頻次≥30的中藥

表2 127首方劑中使用頻次≥30的中藥藥性分類

表3 127首方劑中使用頻次≥30的中藥藥味分類

表4 127首方劑中使用頻次≥30的中藥歸經(jīng)分類

2.2 常用中藥組方規(guī)律支持度設(shè)置為40%時(shí)127首方劑中的常用中藥組合共15個(gè)(表5)，其中居于前3位的中藥組合依次為川芎-當(dāng)歸、黃芪-當(dāng)歸、紅花-當(dāng)歸，常用中藥組合的“網(wǎng)絡(luò)展示”見(jiàn)圖1。使用基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設(shè)為40%，置信度設(shè)為0.8，得到常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則共14個(gè)，其中2味藥的組合5個(gè)、3味藥的組合9個(gè)(表6)。

2.3 核心組方和新方組方基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法[6]，設(shè)定相關(guān)度為8、懲罰度為2的約束條件，進(jìn)行聚類分析，得出關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.05的7個(gè)藥物組合(表7)。以上述分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度和懲罰度互相約束原理，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出26個(gè)3～6味可能發(fā)揮作用的中藥核心組合(表8)。在上述中藥核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到13個(gè)可能發(fā)揮作用的新處方(表9、圖2)。

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為CSM的病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)”，“本虛”為肝腎不足、心脾兩虛，“標(biāo)實(shí)”為氣滯、血瘀造成的經(jīng)脈閉阻。在本研究中，通過(guò)頻次統(tǒng)計(jì)分析法得出治療CSM的中藥性多偏溫，味偏甘、辛，歸經(jīng)多以肝、脾、心、腎經(jīng)為主。藥性偏溫，符合“勞者溫之”的治療原則；甘味藥能起到補(bǔ)益、調(diào)和脾胃、緩解疼痛的作用，適用于肝腎不足、脾胃不和、經(jīng)脈閉阻等證候；辛味藥能發(fā)散、行氣、行血，適用于外邪侵襲、氣滯血瘀等證候。這說(shuō)明中醫(yī)藥治療CSM時(shí)，多從“補(bǔ)虛”和“活血”出發(fā)，從“補(bǔ)益肝腎”和“調(diào)和心脾”入手，符合該病“本虛標(biāo)實(shí)”的病機(jī)特點(diǎn)。通過(guò)頻次統(tǒng)計(jì)分析法得出，治療CSM的中藥居于前3位的依次是當(dāng)歸、黃芪、川芎。當(dāng)歸味甘、辛，性溫，歸肝、心、脾經(jīng)，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛的功效，特點(diǎn)是活血而不傷血?，F(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸有補(bǔ)血活血、保護(hù)損傷神經(jīng)和促進(jìn)神經(jīng)再生的作用[7]。黃芪味甘，性溫，歸脾、肺經(jīng)，具有益氣固表、托毒排膿的功效，黃芪長(zhǎng)于補(bǔ)氣。研究表明黃芪多糖有促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)的作用[8]。川芎味辛，性溫，入肝、膽經(jīng)，具有行氣開(kāi)郁、活血止痛的功效?！皻鉃檠畮洠瑲庑袆t血行”，川芎既能行氣活血，又能止痛。研究表明川芎嗪可以促進(jìn)脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)功能的恢復(fù)[9]。并且在使用頻次≥30的其他藥物中，桃仁、紅花、丹參、地龍、赤芍等活血化瘀藥物占大部分?？梢?jiàn)，中醫(yī)藥治療CSM時(shí)不離“活血”與“補(bǔ)氣”兩大法，同時(shí)為了避免補(bǔ)益太過(guò)和氣血壅滯，又重視“行氣”之法，以促進(jìn)氣血流通。

表5 支持度為40%時(shí)127首方劑中出現(xiàn)的中藥組合

圖1 支持度為40%時(shí)127首方劑中常用中藥組合網(wǎng)絡(luò)示意圖

表6 支持度為40%、置信度為0.8時(shí)127首方劑中出現(xiàn)的中藥組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

表7 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的中藥間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果

表8 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法挖掘出的中藥核心組合

表9 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法挖掘出的中藥新方組合

圖2 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法挖掘出的中藥新方組合網(wǎng)絡(luò)化示意圖

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則得到常用藥物組合15個(gè)，其中居于前3位的藥物組合依次為川芎-當(dāng)歸、黃芪-當(dāng)歸、紅花-當(dāng)歸，這些藥物均有活血化瘀、補(bǔ)益氣血的功效。川芎與當(dāng)歸組合能起到養(yǎng)血、補(bǔ)血、活血的作用。黃芪與當(dāng)歸組合具有氣血同補(bǔ)的作用。紅花味辛，性溫，歸心、肝經(jīng)，具有活血通經(jīng)，散瘀止痛的功效。紅花與當(dāng)歸組合能活血養(yǎng)血、疏通經(jīng)絡(luò)。此外，赤芍、地龍也經(jīng)常與上述藥物組合應(yīng)用。赤芍味苦，性微寒，歸肝經(jīng)，能清熱涼血、散瘀止痛；地龍味咸，性寒，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，具有清熱定驚、通絡(luò)、平喘、利尿的功效，現(xiàn)代藥理研究證明地龍具有抗凝血、溶血栓的雙重作用[10]。這2味藥與上述藥物組合使用，能增強(qiáng)活血化瘀通絡(luò)之力。因此，從藥物組合規(guī)律來(lái)看，“活血化瘀”仍是中醫(yī)藥治療CSM的大法之一。

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，當(dāng)支持度設(shè)置為40%，置信度設(shè)置為0.8時(shí)，得到中醫(yī)藥治療CSM的核心處方：當(dāng)歸、黃芪、紅花、川芎、地龍、赤芍、白芍，該方與補(bǔ)陽(yáng)還五湯的藥物組成高度相似。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代醫(yī)家王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，主治中風(fēng)之氣虛血瘀證，主癥為半身不遂、口眼斜、語(yǔ)言謇澀、口角流涎、下肢痿廢等。該方以補(bǔ)氣為主、以活血通絡(luò)為輔，是益氣活血法的代表方劑。方中以黃芪為君藥，“大補(bǔ)元?dú)舛痧魪U”，使臟腑經(jīng)脈營(yíng)衛(wèi)之氣充足，氣盛則血行，血行則瘀去，瘀去則督通；當(dāng)歸尾為臣藥，活血養(yǎng)血，化瘀力強(qiáng)而不傷血，血和則氣旺；赤芍、川芎、紅花、桃仁與當(dāng)歸共奏活血化瘀、疏通督脈之效；地龍力專善走，通經(jīng)活絡(luò)，行氣行血，使氣血周行全身。諸藥合用，氣旺血行，瘀去而督脈通。在臨床上，因補(bǔ)陽(yáng)還五湯補(bǔ)氣、活血、疏通督脈的功效顯著，該方常用于CSM的術(shù)后治療。目前已有多項(xiàng)研究[11-14]報(bào)道了補(bǔ)陽(yáng)還五湯配合椎管減壓內(nèi)固定手術(shù)，不論口服還是外用，在促進(jìn)術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)、改善頸椎功能、減輕術(shù)后疼痛、提高患者生活質(zhì)量等方面均具有較好的效果。此外，補(bǔ)陽(yáng)還五湯改善神經(jīng)功能的作用也得到現(xiàn)代藥理研究的支持，其可能的作用機(jī)制主要有：①降低血液中Aβ蛋白、血漿內(nèi)皮素和一氧化氮水平[15]；②增加Ⅰ型膠原蛋白和Ⅳ型膠原蛋白的表達(dá)[16]；③促進(jìn)大鼠少突膠質(zhì)前體細(xì)胞分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)髓鞘形成[17]；④降低脊髓損傷大鼠紅核神經(jīng)元L-型鈣通道開(kāi)放時(shí)間來(lái)抑制L-型鈣通道的開(kāi)放，防止鈣超載[18]；⑤促進(jìn)大鼠脊髓損傷節(jié)段缺氧誘導(dǎo)因子-1α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，改善局部缺血缺氧環(huán)境[19]；⑥降低脊髓組織血小板活化因子的表達(dá)[20]。

本研究利用中醫(yī)輔助平臺(tái)軟件提供的復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無(wú)監(jiān)督熵層次聚類2種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，實(shí)現(xiàn)核心組合的提取和新方組方的發(fā)現(xiàn)。研究結(jié)果得出13個(gè)新處方，這為臨床遣方用藥提供參考。若患者四肢串痛麻木、感覺(jué)障礙，辨證以風(fēng)邪阻絡(luò)為主，則可用新方組合2祛風(fēng)通絡(luò)止痛；若患者頸部或四肢刺痛，痛處固定，夜間加重，面色黧黑，口唇、指甲青紫色暗，肌膚甲錯(cuò)，伴胸脅脘腹脹悶疼痛，辨證以氣滯血瘀為主，則可用新方組合7、新方組合8破血行氣；若患者頭暈?zāi)垦＃^重如裹，四肢困重、麻木不仁，辨證以痰濕阻絡(luò)為主，則可用新方組合9、新方組合10、新方組合1化痰燥濕通絡(luò)；若患者腰膝酸軟無(wú)力，頭暈耳鳴，目干澀，辨證以肝腎不足為主，則可用新方組合4、新方組合11、新方組合10、新方組合12等補(bǔ)益肝腎。但新方組合僅為選方用藥提供一些新思路，其用藥組方還需要具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來(lái)解讀，同時(shí)需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)中醫(yī)藥治療CSM的方劑進(jìn)行研究，總結(jié)出了中醫(yī)藥治療CSM方劑的常用藥物規(guī)律，還得到了可能發(fā)揮治療作用的核心組方和新方組合，但最終分析結(jié)果的解讀需要研究者具有扎實(shí)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，還需結(jié)合豐富的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探討組方用藥意義及新方組合的可用性。本研究存在的不足為：納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，部分文獻(xiàn)為個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)或回顧性案例分析；本研究所用的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)作為中醫(yī)藥處方數(shù)據(jù)挖掘軟件，亦有其自身的局限性。