從“脾應長夏”理論探討濕疹的季節(jié)性發(fā)病機制

都國文 劉雷蕾 朱佩 張海蓉 孫一珂 仲維嫻 馬淑然

“脾應長夏”是中醫(yī)“五臟應時”理論的重要組成部分。“五臟應時”理論是指自然界季節(jié)氣候變化與人體臟腑功能活動之間存在的協(xié)同共振關系，是中國古代“天人相應”思想的集中體現(xiàn)，反映了人與自然和諧統(tǒng)一的整體觀[1]。因此，“脾應長夏”的核心在于脾臟的生理機能與長夏季的氣候變化相通應所產(chǎn)生的協(xié)調同步與互為影響的關系。濕疹是一種由內(nèi)外多種因素引起的變態(tài)反應性皮膚病，臨床分為急性、亞急性與慢性，好發(fā)于面部與四肢，是最為常見的過敏性疾病之一[2]。

濕邪作為濕疹主要的發(fā)病原因，常兼夾風、寒、熱邪侵襲肌表，多纏綿難愈、反復發(fā)作，最終累及多個臟腑，嚴重影響患者的精神狀態(tài)及生活質量。同樣，長夏濕氣較盛，脾氣相對虛弱，人體免疫功能受到抑制引發(fā)相關疾病。本文基于長夏季濕盛致病與脾臟的生理特性，從季節(jié)氣候變化的角度出發(fā)，探討濕疹發(fā)病的季節(jié)性規(guī)律。

1 “脾應長夏”理論內(nèi)涵探討

目前關于“脾應長夏”理論內(nèi)涵的認識主要有以下三種：一種認為脾不獨主于長夏而主四時，著重強調脾臟在四季中的調節(jié)作用，體現(xiàn)于四時交替、相應臟腑功能轉換之際，脾的運化功能起到承前啟后的作用，促使人體更好地適應季節(jié)氣候變化，以深化脾為后天之本的理解[3]。另一種說法認為《黃帝內(nèi)經(jīng)》在四時五臟的基礎上，并結合長夏主濕、主化的氣候特點，將脾臟與長夏配屬，形成五時五臟的時臟模式[4]。還有醫(yī)家著眼于脾與濕的關系，根據(jù)《素問·五運行大論篇》“中央生濕，濕生土，土生甘，甘生脾……，其在天為濕，在地為土，在體為肉……，在臟為脾”，及長夏季多發(fā)脾胃系統(tǒng)疾病的特點，認為脾主濕，與長夏之氣相通應是同氣相求的結果[5]。

以上說法均有合理之處，但亦存在不足。一方面，脾主濕，與長夏之氣相通應是基于古代文獻中的說法，后世醫(yī)家應結合現(xiàn)代醫(yī)學闡述“脾應長夏”理論的科學內(nèi)涵；另一方面，雖然脾氣對其他四臟發(fā)揮重要作用，但不可一味強調共性，忽略個性，除了對其他四臟的調節(jié)作用外，脾氣與人體抗病力與康復力也緊密相關。本文認為中醫(yī)“脾應長夏”的本質是脾胃功能協(xié)同合作共同構成機體的自穩(wěn)時間調控系統(tǒng)，并在長夏季起到支配作用，具體表現(xiàn)在長夏濕盛及脾虛胃強的功能狀態(tài)。脾胃五行屬土，主承載生化，脾喜燥惡濕、主升清，為太陰濕土，胃喜潤惡燥、主通降，為陽明燥土，正如《臨證指南醫(yī)案》所說：“太陰濕土，得陽始運；陽明燥土，得陰自安，以脾喜剛燥，胃喜柔潤故也?！逼⒃镂笣?、脾升胃降的生理特性是生化受納功能的前提，共同維持自身消化系統(tǒng)及其他四臟系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。在長夏季節(jié)，脾易受濕困致其運化、升清功能相對減弱，胃得濕潤促其受納腐熟、主通降功能相對增強，此階段所呈現(xiàn)的脾虛胃強的功能狀態(tài)，正是順應自然界由春夏陽長陰消轉至秋冬陽消陰長的過度。在其他四季，各對應四臟的系統(tǒng)亦受到脾胃功能的調控，脾虛胃強的功能狀態(tài)一直存在并處于從屬地位；另外，脾的功能相對下降還會影響營衛(wèi)之氣的合成從而影響機體的防御功能[6]，因此，不管什么季節(jié)，無論是預防還是治療疾病，中醫(yī)都注重顧護脾胃的原因，可以由此說明。

濕乃長夏主氣，長夏又通于脾氣，長夏季易發(fā)濕邪導致的脾胃消化性疾病，如《素問·金匱真言論篇》云：“長夏善病洞泄寒中?！遍L夏時節(jié)，暑濕交爭，濕熱彌漫，而脾主肌肉，濕熱熏蒸肌肉，熱壅肉腐，發(fā)為皮膚濕瘡。因此，濕邪致病，首犯脾胃，引發(fā)脾虛濕困，故而有“諸濕腫滿，皆屬于脾”“脾為生疾之源”的說法。中醫(yī)認為濕疹的病機屬于本虛標實，易感于素體脾虛的個體。根據(jù)“脾應長夏”理論，可以推測濕疹發(fā)病的季節(jié)性是由于同氣相求的環(huán)境因素和內(nèi)在脾虛胃強的功能狀態(tài)所致，而濕邪和脾虛均會影響機體免疫功能，因此，本文對濕疹發(fā)病機制的探討是在機體免疫功能與外界氣候變化相通應的基礎上，以長夏季為中心，分析濕疹的五季發(fā)病規(guī)律。

2 從“脾應長夏”理論探討濕疹的必要性

2.1 “天人相應”思想拓寬對濕疹的認識

關于濕疹的病因病機，古代醫(yī)家認為該病多由外邪入侵造成機體臟腑功能失調，或因內(nèi)虛招致外邪侵襲，外內(nèi)合邪而致病。近代醫(yī)家強調臟腑陰陽氣血失調是發(fā)病的主要原因，重視脾胃在濕疹發(fā)生發(fā)展過程中的作用，治療上也更加注重脾胃功能的恢復?，F(xiàn)代醫(yī)家主張濕疹的發(fā)病以“濕”為主因，風、寒、熱三邪相兼致病，外邪引動內(nèi)邪，內(nèi)邪損及臟腑氣血津液，發(fā)于表，虛于里。

各醫(yī)家學者對濕疹的分析理解都有其獨特之處，深度挖掘了濕疹內(nèi)在發(fā)病機理，而筆者團隊從“天人相應”角度出發(fā)，重點闡述外在氣候對濕疹發(fā)病的規(guī)律性變化。無論是生理還是病理，自然界的氣候變化均會影響人體的生命活動，細究各個臟腑在不同季節(jié)的生理病理變化及脾的生理功能對其他臟腑的調節(jié)作用，可以看出濕疹在長夏季的多發(fā)與外在濕溫變化和內(nèi)在脾虛胃強的功能狀態(tài)密切相關?？偠灾缮砜床±?，應以適應自然調節(jié)的生理功能變化為主來理解病理的變化。對于濕疹的病情演變，從脾為自穩(wěn)時間調節(jié)系統(tǒng)——即“脾應長夏”來展開研究是必然趨勢。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學對濕疹的研究呈現(xiàn)多樣化趨勢

近年來，現(xiàn)代醫(yī)學對濕疹的病因、診斷、治療等方面的研究層出不窮，無論是結合現(xiàn)代科技與網(wǎng)絡技術采用網(wǎng)絡藥理學或數(shù)據(jù)挖掘對相關數(shù)據(jù)進行分析還是臨床及實驗研究中使用中西醫(yī)結合方法治療濕疹得到較好的效果，亦或是從中醫(yī)不同臟腑論治濕疹指導臨床，皆豐富了對濕疹的研究。筆者團隊在中醫(yī)理論的指導下，探討季節(jié)節(jié)律性與濕疹兩者之間的相關性，解讀濕疹發(fā)病的規(guī)律。

濕疹分為特應型和非特應型兩個亞型[7]，西醫(yī)認為特應型濕疹的發(fā)病原因與遺傳免疫、皮膚屏障損傷及外界環(huán)境因素相關，具體的發(fā)病機制尚不完全明確，但在免疫損傷方面，輔助T細胞1/輔助T細胞2(helper T cell 1/ helper T cell 2，Th1/Th2)比例失衡致使血中免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平增高引發(fā)以IV型變態(tài)反應為主的遲發(fā)型變態(tài)反應是導致濕疹炎癥性病變的主要原因[8]。另有研究表明，具有晝夜節(jié)律和季節(jié)節(jié)律性的褪黑素在幾種皮膚病的病因和治療中均發(fā)揮作用，其中包括與免疫遺傳因素相關的特應性濕疹[9]。同樣，對褪黑素與“脾應長夏”理論的關系進行的實驗研究證明[10]，正常大鼠與脾氣虛大鼠在長夏季節(jié)大暑當天分泌的褪黑素與松果腺腺體分泌褪黑素具有一致性。脾臟具有褪黑素受體，可發(fā)揮免疫調節(jié)作用[11]，褪黑素在一些過敏性疾病中具有重要的免疫刺激作用，表現(xiàn)為炎癥條件下的抗氧化和細胞保護作用，實驗數(shù)據(jù)顯示褪黑素亦能夠降低血清總IgE和白細胞介素4(interleukin-4，IL-4)的水平，抑制特應性濕疹的發(fā)展。

筆者團隊將宏觀與微觀結合，依據(jù)中醫(yī)“天人相應”“五臟應時”的整體觀，聯(lián)系西醫(yī)所研究的褪黑素在免疫調節(jié)中的作用，與濕疹的免疫學發(fā)病機理串聯(lián)起來，從而證明中醫(yī)季節(jié)相關理論指導臨床濕疹的可行性。

3 從“脾應長夏”理論探討濕疹的可行性

3.1 中醫(yī)脾臟功能季節(jié)性變化與濕疹季節(jié)性發(fā)作密切相關

中醫(yī)“天人相應”理論強調人與自然的和諧統(tǒng)一關系，人與自然環(huán)境、社會環(huán)境是一個整體，為保持人體臟腑氣血通暢、陰陽平衡、精神安定，五臟的功能必須順應五季環(huán)境變化而做出相應改變，如果不順應季節(jié)的變化，就易出現(xiàn)相應的臟腑病變[12]。脾臟作為一個順時而變的自穩(wěn)調節(jié)系統(tǒng)，對自身脾胃系統(tǒng)和其它四臟均具有重要的調控作用。長夏季經(jīng)歷小暑到處暑四個節(jié)氣，正是夏秋更替之際，氣候最為濕熱，此時脾虛胃強的功能狀態(tài)處于支配地位，脾臟功能的相對減弱影響中焦營衛(wèi)氣血生化，再加上外濕引動內(nèi)濕，暑熱傷津耗液，最終導致機體防御功能下降，濕熱蘊于肌表，發(fā)為濕瘡。其他季節(jié)，脾胃的功能狀態(tài)與對其他臟腑的滋養(yǎng)作用同時存在，五季中脾虛胃強的功能狀態(tài)處于支配或從屬地位，即是說明五季中都應注意保護脾臟，這在于脾胃化生滋養(yǎng)營衛(wèi)，營衛(wèi)之氣護衛(wèi)機體保護人體不受外邪入侵，若營衛(wèi)之氣化生不足，表現(xiàn)在外即為免疫力降低，《傷寒論》中提出“四季脾旺不受邪”就是強調脾臟對機體免疫力的保護作用。

脾胃在一年四季中都保持著脾虛胃強的功能狀態(tài)，在濕盛的長夏季節(jié)處于主導地位，免疫功能的降低尤為明顯。綜合脾虛型大鼠與其免疫功能的相關性研究發(fā)現(xiàn)[13]，脾虛模型大鼠Th1/Th2處于失衡狀態(tài), Th1所分泌的細胞因子向Th2分泌的細胞因子發(fā)生偏移，該變化也是引發(fā)炎癥的原因之一。濕疹發(fā)病的季節(jié)性規(guī)律根源于外界濕氣與人體脾虛的內(nèi)外因相合，季節(jié)相交邪氣相兼，脾虛的功能狀態(tài)為不變之內(nèi)因，不同季節(jié)所應臟腑的功能失常影響脾胃生化長養(yǎng)之能，一方面導致免疫力降低，外邪易于侵襲；一方面加重當季臟腑的功能失調，此時所發(fā)濕疹病因更加復雜，涉及多個臟腑、多種病邪，但只要抓住脾臟與濕邪，在顧護脾胃中焦的基礎上祛除邪氣，兼調理其他臟腑氣血功能，就可以達到良好的治療效果。

3.2 “脾—褪黑素—Th1/Th2—IgE—濕疹”神經(jīng)免疫內(nèi)分泌機制密切相關

3.2.1 脾的免疫調節(jié)功能與Th1/Th2的關系 從解剖學上說，脾臟是人體最大的淋巴器官，產(chǎn)生大量的免疫淋巴細胞。中醫(yī)認為，人體免疫功能的強弱與人體衛(wèi)氣的強弱相關，營衛(wèi)之氣來源于脾胃化生的水谷精微，所以脾胃功能的強弱會影響免疫功能。脾臟產(chǎn)生的免疫活性細胞上的褪黑素受體介導褪黑素的免疫調節(jié)作用。根據(jù)相關研究發(fā)現(xiàn)[14]，慢性濕疹模型大鼠會出現(xiàn)Th1/Th2失衡，表現(xiàn)在Th1分泌的干擾素γ(interferon gamma，IFN-γ)含量明顯降低，Th2細胞分泌的IL-4含量明顯增加。一方面，兩者分泌的細胞因子可以分別抑制對方輔助性T細胞的功能；另一方面，Th2細胞分泌的IL-4、白介素31(interleukin-31，IL-31)等細胞因子能夠誘導B細胞產(chǎn)生IgE，加重炎癥反應，而Th1分泌的IFN-γ、白介素2(interleukin-2，IL-2)等細胞因子通過抑制Th2細胞的增殖與成熟來減少炎癥反應。

結合現(xiàn)代醫(yī)學，本文認為脾虛所致外邪易侵與脾臟免疫調節(jié)失常致使Th1/Th2失衡密切相關，Th1/Th2失衡直接或間接導致血清中IgE含量增加，從而引發(fā)炎癥性過敏反應，故將Th1/Th2失衡看作是脾虛導致濕疹發(fā)病的內(nèi)在機理。

3.2.2 褪黑素與免疫性細胞因子的相互作用 松果體分泌的褪黑素是一種對光照敏感的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，其免疫調節(jié)作用涉及調節(jié)T細胞分化，干預T/B細胞相互作用并減弱促炎因子的產(chǎn)生，并通過特異性受體實現(xiàn)其抗氧化作用[15]。實驗表明，褪黑素在人體及動物血中的濃度呈脈沖性分泌，表現(xiàn)出晝低夜高的分泌規(guī)律，符合中醫(yī)晝夜陰陽消長的變化[16]。同樣，蒲曉田[17]利用不同光照時長對小鼠神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡的影響實驗中得到的結論是：正常光照下，IgE具有晝低夜高的分泌規(guī)律，由此推測褪黑素和IgE的晝夜變化和免疫調節(jié)具有一致性，且光照時間過長或過短均會引起免疫系統(tǒng)相關功能節(jié)律性的紊亂。另有研究表明[18]濕邪致病亦會抑制人體免疫功能，尤其在高溫高濕的環(huán)境下，空回腸的免疫功能及腸道褪黑素會受到較大影響，腸道中IL-2和IL-10水平都存在著明顯的季節(jié)氣候變化規(guī)律，且空腸在長夏季IL-2和IL-10含量明顯增多，說明腸道的免疫狀態(tài)是動態(tài)變化的。

綜上，濕邪侵襲與脾胃虛弱均會導致Th1/Th2水平失衡，聯(lián)系長夏季脾虛胃強的功能狀態(tài)及褪黑素和IgE分泌水平晝夜節(jié)律的一致性，并結合褪黑素的免疫調節(jié)作用，可以看出在免疫調節(jié)方面，褪黑素可能通過影響Th1、Th2分泌的細胞因子影響IgE的分泌，從而影響濕疹的發(fā)生。

3.2.3 褪黑素介導的免疫功能功能紊亂是濕疹發(fā)生的原因之一 在使用褪黑素治療特應性濕疹的療效評價中，給藥后有效抑制了模型小鼠皮損的發(fā)展、抓撓行為和血清IgE水平[19]。再看褪黑素與環(huán)境的影響，模擬不同氣候對金黃地鼠褪黑素影響的實驗結果顯示[20]，高濕度環(huán)境下24小時及72小時的褪黑素水平均高于正常氣候，但在干預過程中及干預后立即檢測的肺臟褪黑素低于正常水平，表明可能在極端氣候干預時，褪黑素水平下降，免疫力降低。但干預一旦結束超過24小時，褪黑素水平就基本恢復正常。同時，模擬不同氣候對金黃地鼠免疫功能的結果顯示，機體免疫功能存在明顯的季節(jié)性變化規(guī)律，Th1分泌的細胞因子呈現(xiàn)秋季高、冬季低的規(guī)律，整體免疫水平冬季較低[21]。

綜上所述，褪黑素的分泌具有從晝長夜短至晝短夜長的季節(jié)變化規(guī)律，與免疫功能的變化規(guī)律具有一致性，那么其對Th1/Th2細胞因子的作用應該具有相似的規(guī)律性，結合中醫(yī)“脾應長夏惡濕”與濕疹發(fā)病的內(nèi)外因就可以看出濕疹的發(fā)病機制是在季節(jié)交替之際，外在濕邪入侵加機體脾虛降低機體免疫功能，導致機體Th1/Th2失衡，IgE水平升高，導致濕疹發(fā)生。在褪黑素春夏低秋冬高的分泌規(guī)律下，濕疹的發(fā)病率應該具有春夏高秋冬低的特點，再加上長夏正值夏秋交替之時，濕熱最盛，濕邪加重體內(nèi)炎癥發(fā)生，外在表現(xiàn)為長夏季濕疹發(fā)病率高于其他季節(jié)。一方面說明了濕疹的季節(jié)性發(fā)病是在褪黑素介導下脾臟免疫失調的結果，另一方面也突出中醫(yī)所說濕邪是致其發(fā)病的重要原因。

4 從“脾應長夏”探討濕疹季節(jié)性發(fā)病的臨床意義

4.1 有利于濕疹季節(jié)性發(fā)病的治療

脾虛胃強的功能狀態(tài)與長夏濕盛的季節(jié)特點決定了長夏季濕疹的多發(fā)性及春夏高秋冬低的季節(jié)性，這在濕疹的臨床防治方面具有重要的指導意義。濕疹的發(fā)病多以濕邪為主，多邪相兼致??；以脾虛為主，累及多臟；所以在治療上可以根據(jù)不用季節(jié)氣候特點、不同臟腑功能特征采用不同方法。

肝應春，風為主氣，此時的濕疹瘙癢癥狀加重，在祛風除濕同時兼顧情志問題，疏肝理脾；心應夏，氣候炎熱常影響心神，心與腦相通，心神失養(yǎng)會出現(xiàn)機體精神意識和感知思維的異常，故夏季治療濕疹一定要調理心脾兩臟，防止出現(xiàn)心神問題；肺應秋，肺為嬌臟，外邪入侵首先犯肺，肺合皮毛肌腠，宣發(fā)衛(wèi)氣于體表，皮膚疾病要考慮肺的功能失常與否，故秋季應調理肺脾，內(nèi)外兼顧；腎應冬，腎臟主水，脾主運化水液，肺主行水，濕疹后期，水濕夾雜，濕毒郁滯于皮膚中的表現(xiàn)與肺脾腎三臟功能失常相關，故三臟并治，改善臨床癥狀。

綜上，在不用季節(jié)治療濕疹的側重點不同，但根本原因還是脾本虛和濕毒盛，脾胃為倉廩，調節(jié)和滋養(yǎng)五臟六腑，五臟功能失常都會影響到脾胃，因此濕疹在不同季節(jié)的治療都要遵循顧護脾胃的基本原則，在此基礎上結合四季氣候特點和四時主氣，靈活運用理法方藥，達到治愈的效果。

4.2 有益于預防濕疹的季節(jié)性發(fā)病

了解了濕疹的季節(jié)性發(fā)病特點及機制，可以更好地預防該病，“脾應長夏”的自穩(wěn)時間調節(jié)系統(tǒng)“不能應時而變”是濕疹發(fā)病的內(nèi)因，在季節(jié)交替之前，注重調理和保護脾胃、避免濕邪，就是保護自身防御外邪的功能，提高免疫力，再加上順應五季的氣候變化，以維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而達到預防濕疹的目的。