羅猛，劉洋，楊添添，肖忠秀，茍文，段興連，毛敏，胡愉皓，楊琦，陳月茗，常靜

淀粉樣變是指淀粉樣前體蛋白異常沉積于全身各個(gè)組織器官，常累及皮膚、腎臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道等[1]。最嚴(yán)重的淀粉樣變是淀粉樣前體蛋白病理性沉積于心肌組織中，嚴(yán)重影響心臟結(jié)構(gòu)和功能，患者預(yù)后極差。直到2014年，國際上才對該疾病進(jìn)行規(guī)范的命名及分類[2]。因該疾病早期癥狀輕且多樣化，臨床上早期診斷困難且誤診率很高，因而錯(cuò)失了治療時(shí)機(jī)，以至于臨床上診斷和治療的患者多處于終末期，預(yù)后差。本研究旨在對重慶市部分三甲醫(yī)院的心肌淀粉樣變性病例臨床特征進(jìn)行回顧性分析，并評估影響這類患者1年生存率的因素。

1 資料與方法

研究對象：納入2012年1月1日至2018年12月31日期間來自重慶市部分三甲醫(yī)院包括（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院）的34例有完整數(shù)據(jù)的心肌淀粉樣變性的住院患者。

資料收集：收集入院時(shí)患者癥狀、體征、既往病史及家族史（主要關(guān)注是否有全身系統(tǒng)性疾病、自身免疫性疾病、多發(fā)性骨髓瘤等）、生化指標(biāo)包括[心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、前白蛋白、白蛋白、電解質(zhì)、尿蛋白等]、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振（CMR）、治療方式（是否化療及化療方案）并通過電話及病例系統(tǒng)隨訪患者疾病進(jìn)展及生存時(shí)間等。

病理活檢：所有病例均在知情同意情況下進(jìn)行了病理活檢，包括腹壁脂肪、腎臟、心內(nèi)膜等，所有病例剛果紅染色陽性，在偏光顯微鏡下見蘋果綠雙折光物質(zhì)確診為淀粉樣變性。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用 SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布計(jì)量資料用表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素Logistic分析影響患者1年內(nèi)生存率的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

在確診的34例心肌淀粉樣變性患者中，男性19例（55.9%），確診時(shí)平均年齡（59.2±10.5）歲（36～86歲）。從出現(xiàn)癥狀到明確診斷的平均時(shí)間為（15.2±2.9）個(gè)月，最短1個(gè)月，最長72個(gè)月。

初診時(shí)，有17例（50.0%）誤診。最常見誤診疾病為肥厚性心肌病8例（23.5%），其他誤診疾病包括缺血性心肌病4例（11.8%）、肺原性心臟病2例（5.9%）、高血壓性心臟病2例（5.9%）、心肌炎1例（2.9%）。

對于臨床表現(xiàn)，有8例（23.5%）表現(xiàn)為多漿膜腔積液，聲音嘶啞4例（11.8%），暈厥3例（8.8%），皮膚、眼眶紫癜3例（8.8%），舌體肥大2例（5.9%），肝脾腫大8例（23.5%）。此外，有29例（87.9%，29/33）患者白蛋白水平低于35 g/L，30例（96.8%，30/31）前白蛋白水平低于280 g/L，蛋白尿24例（70.6%）。

有15例（44.1%）患者確診時(shí)存在心肌損傷（cTnT ≥0.035 ng/ml）。心電圖常見表現(xiàn)為肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓20例（58.8%），各種類型傳導(dǎo)阻滯15例（44.1%），心房顫動(dòng)9例（29.5%），異常壞死樣Q波8例（23.5%），胸前導(dǎo)聯(lián)V1～V4R波遞增不良3例（8.8%）。

25例（73.5%）患者的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為心室壁不同程度的增厚，其中左心室壁增厚20例（58.8%）、室間隔增厚9例（26.5%）、右心室壁增厚4例（11.8%），其中部分患者表現(xiàn)為左、右心室彌漫性增厚，左心房或右心房增大22例（64.7%），肺動(dòng)脈高壓5例（14.7%），僅4例（11.8%）患者的左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%。

8例患者接受了釓增強(qiáng)CMR檢查，6例患者存在不同程度的心室壁釓延遲強(qiáng)化，7例表現(xiàn)為心室壁不同程度增厚，僅1例表現(xiàn)為心室增大。

15例（44.1%）患者采取了化療?；煼桨赴ㄓ信鹛孀裘诪榛A(chǔ)的化療方案6例，美法侖為基礎(chǔ)的化療方案2例，沙利度胺/雷利度胺為基礎(chǔ)的化療方案5例，環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的化療方案2例。

在確診后1年內(nèi)死亡的患者12例（35.3%）。與生存患者相比，死亡患者的NT-proBNP水平較高（P＜0.05），有心包積液、房室阻滯、cTnT ≥0.035 ng/ml的患者比例均較高（P均＜0.05），腎臟淀粉樣變、低血壓、暈厥、胸腔積液、腹腔積液、左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%、化療、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、使用β 受體阻滯劑的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)cTnT ≥0.035 ng/m l（HR=8.931，95%Cl：1.198～66.569，P=0.033）患者1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增高（表2）。

表1 1年內(nèi)死亡患者與生存患者的臨床特征比較[例(%)]

表2 影響心肌淀粉樣變性患者1年生存率的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究的病例的分析發(fā)現(xiàn)有以下特征：（1）心肌淀粉樣變性好發(fā)在中老年人群?；颊咄鶡o高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，確診即心臟受累，預(yù)后差；（2）主要就診癥狀為雙下肢水腫、氣促、呼吸困難等非特異性癥狀，國外研究[3]報(bào)道的的相對特異癥狀有舌體肥大、眼眶皮膚紫癜少見，以至于臨床上出現(xiàn)診斷延誤及誤診。心肌淀粉樣變性患者的主要表現(xiàn)為右心衰竭癥狀，如水腫、漿膜腔積液等；（3）體表心電圖最常見的為肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，與目前國外眾多研究一致[4]；（4）最常見的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為心室肥厚及雙心房增大。有研究指出肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓與室壁肥厚矛盾現(xiàn)象需高度警惕該疾病的可能[5]，然而出現(xiàn)心室壁增厚往往已經(jīng)是心肌受累的中晚期，且較為特異的“心肌內(nèi)閃爍”現(xiàn)象[6]需經(jīng)驗(yàn)豐富超聲醫(yī)師才能注意，本研究中從超聲心動(dòng)圖直接提示該現(xiàn)象的僅3例。該疾病導(dǎo)致的心肌肥厚是因?yàn)榈矸蹣忧绑w蛋白的沉積而不是心肌細(xì)胞肥大，故早期超聲心動(dòng)圖往往表現(xiàn)為舒張功能的異常[7]，早期左心室射血分?jǐn)?shù)無明顯下降，當(dāng)出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)下降往往預(yù)示著預(yù)后極差[8]，本研究中出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降的僅4例患者，且組間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本研究病例較少且部分患者存在二尖瓣關(guān)閉不全導(dǎo)致測得左心室射血分?jǐn)?shù)高于實(shí)際等因素有關(guān)。目前有研究指出，運(yùn)用二維斑點(diǎn)追蹤顯像超聲技術(shù)（2D-STE）[9]及三維斑點(diǎn)追蹤顯像超聲技術(shù)（3D-STE）[10]可對該疾病進(jìn)行早期診斷，主要表現(xiàn)為基底部運(yùn)動(dòng)減弱、心尖部運(yùn)動(dòng)正常的現(xiàn)象并可與肥厚性心肌病相鑒別。

本研究中進(jìn)行CMR檢查的患者幾乎均會出現(xiàn)不同程度的心室壁的釓延遲強(qiáng)化。有研究指出，特異度及敏感度能分別達(dá)到94%和80%[11]，有望進(jìn)一步代替活檢進(jìn)行臨床診斷。有研究指出，可根據(jù)釓延遲強(qiáng)化程度預(yù)測預(yù)后[12]。臨床上許多患者均有腎臟受累，對比劑的使用遇到障礙，目前有研究提示 T1-mapping技術(shù)T1值顯著延長可與缺血性心肌病鑒別，對腎功能不全患者也可耐受[13]。CMR-組織追蹤技術(shù)（CMR-FT）可對心室壁各部位的收縮張力進(jìn)行分析亦會出現(xiàn)基底部減弱而心尖部正常的現(xiàn)象，但較超聲心動(dòng)圖更為準(zhǔn)確且客觀[14]。目前對CMR的新技術(shù)研究如火如荼，有望代替病理活檢進(jìn)行心肌淀粉樣變性診斷且可能實(shí)現(xiàn)早期診斷。

本研究發(fā)現(xiàn)，80%～90%患者出現(xiàn)低蛋白血癥，而既往研究很少關(guān)注這一點(diǎn)。國外有研究指出，心肌淀粉樣變性患者幾乎都存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，除了常規(guī)治療以外，專業(yè)的營養(yǎng)咨詢及營養(yǎng)支持可顯著改善患者癥狀及生存率[15]。在目前許多治療方式均很難改善患者預(yù)后的情況下，營養(yǎng)支持治療是值得臨床醫(yī)生關(guān)注的有臨床價(jià)值的方式。

目前化療仍是治療該疾病的一線治療方式。本研究中，化療對1年生存率無明顯改善，可能與因診斷時(shí)大部分患者為梅奧分期Ⅱ～Ⅲ期[cTnT≥0.035 ng/ml或（和）NT-proBNP≥332 ng/L][16]有關(guān)。本研究中，所有患者確診時(shí)NT-proBNP均≥332 ng/L。目前，較為成熟的化療方案的蛋白酶體抑制劑——硼替佐米+地塞米松[17]，烷化劑——美法侖+地塞米松[18]等，但對于梅奧分期Ⅲ期以上的患者，幾乎所有的化療方案均不能顯著改善生存率，且化療前三個(gè)月的死亡率很高。

對1年內(nèi)死亡患者與生存患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，心包積液、房室阻滯、cTnT、NT-proBNP的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。漿膜腔積液尤其心包積液往往是疾病晚期的表現(xiàn)，房室阻滯是淀粉樣前體蛋白沉積損害傳導(dǎo)系統(tǒng)所致，往往提示心肌受損嚴(yán)重[3]。研究指出，使用cTnT與NT-proBNP可作為評估病情嚴(yán)重的指標(biāo)，當(dāng)其水平升高時(shí)提示心肌受損嚴(yán)重，預(yù)后差，尤其當(dāng)NT-proBNP＞8 500 ng/L時(shí)，生存中位時(shí)間僅有3個(gè)月[19]。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP也是射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者預(yù)后不良的預(yù)測因素之一[20]。本研究證實(shí)，cTnT的升高可提示患者1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。在本研究中，15例（44.1%）患者確診時(shí)cTnT ≥0.035 ng/ml，在12例死亡患者中10例（83.3%）患者的cTnT ≥0.035 ng/ml，這提示患者確診時(shí)心肌損傷嚴(yán)重，預(yù)示著預(yù)后極差。國外有報(bào)道稱，出現(xiàn)暈厥的心肌淀粉樣變性患者生存時(shí)間較無暈厥的患者顯著降低[21]，近年來，國內(nèi)一些病例研究亦提示出現(xiàn)暈厥患者生存率下降[22]，然而，本研究未發(fā)現(xiàn)暈厥可作為短期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素，可能與病例數(shù)較少有關(guān)，這還有待于進(jìn)一步臨床研究。

本研究的不足：（1）本研究的病例只進(jìn)行了剛果紅染色確診為淀粉樣心肌病，但未進(jìn)一步行免疫組化分型，但目前對于心肌淀粉樣變性的治療中不同類型的治療方式截然不同，而且預(yù)后差距亦很大。（2）本研究病例數(shù)較少，故導(dǎo)致對預(yù)后因素的評價(jià)不夠準(zhǔn)確，有待于更多的臨床病例的收集。

中國心血管健康與疾病報(bào)告2019指出，我國目前心力衰竭住院患者的死亡率總體呈下降趨勢，然而一些少見病因所致心力衰竭生存期仍很短[23]。心肌淀粉樣變性起病隱秘，臨床上誤診率高，治療效果不佳，短期死亡率很高，需進(jìn)一步加深對該疾病的認(rèn)知。目前，已有許多無創(chuàng)檢查可運(yùn)用于該疾病的輔助診斷，在做到診斷的同時(shí)應(yīng)進(jìn)一步明確類型，不同類型的治療及預(yù)后截然不同，相信隨著診斷技術(shù)及各種新的治療方式的問世將大大改善該疾病的預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突