曾峰 黃建芬 余新林 周之平

【摘要】 骨膜蛋白（POSTN）是一種外基質(zhì)蛋白，在機(jī)體多種組織中都有表達(dá)，參與多種疾病的病理生理過(guò)程。同時(shí)POSTN是分泌性蛋白，有望成為疾病治療的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】 骨膜蛋白 外基質(zhì)蛋白 分泌性蛋白 生物標(biāo)志物

New Progress in the Study of Perostin/ZENG Feng， HUANG Jianfen， YU Xinlin， ZHOU Zhiping. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -176

[Abstract] （POSTN） is a kind of extra-matrix protein， which is expressed in various tissues of the body and participates in the pathophysiological process of many diseases. At the same time， POSTN is a secreted protein， which is expected to become a target and biomarker for disease treatment.

[Key words] Perostin Outer matrix protein Secretory protein Biomarker

First-authors address： Mindong Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Fuan 355000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.041

骨膜蛋白（POSTN）是于1993年發(fā)現(xiàn)于小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞中的細(xì)胞黏附蛋白，命名為成骨細(xì)胞特異性因子-2（OSF-2），因其在成年小鼠牙周膜和骨膜可以特異性表達(dá)，故更名為骨膜蛋白[1]。研究表明骨膜蛋白在多種組織中都有表達(dá)，與腫瘤、肺部疾病、血管病變、呼吸系統(tǒng)疾病、組織炎性增生等病理過(guò)程密切相關(guān)[2-4]。

1 骨膜蛋白的結(jié)構(gòu)、表達(dá)與調(diào)節(jié)

POSTN分子量約為90 kD，是細(xì)胞外基質(zhì)分泌蛋白，含有FAS結(jié)構(gòu)域、一個(gè)C末端區(qū)域和一個(gè)典型的信號(hào)序列，缺少跨膜區(qū)域[1]。FAS結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞相關(guān)黏附因子（FAS-1）相似，POSTN可以通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的組成和相互作用進(jìn)行調(diào)節(jié)，剪接后可產(chǎn)生四種POSTN同源異構(gòu)體[5-6]，人和鼠的POSTN氨基酸約90%同源性[7]。

最初發(fā)現(xiàn)POSTN在牙和骨組織中的表達(dá)具有特異性，后續(xù)研究表明其在大多數(shù)健康的成年人組織中都可表達(dá)，包括牙周韌帶、肌腱、腎上腺、甲狀腺、肺、胃、心臟瓣膜、前列腺等[8-10]。研究表明P73轉(zhuǎn)錄因子可促進(jìn)POSTN表達(dá)，增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的遷移能力和侵襲能力[11]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）可調(diào)節(jié)腎小球、成骨細(xì)胞和系膜細(xì)胞的POSTN表達(dá)量[12]。血管緊張素Ⅱ可對(duì)Ras/p38 MAPK/CREB和ERK1/2/TGF-β1信號(hào)通路的調(diào)節(jié)誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞中POSTN的分泌，表明POSTN與心肌纖維化密切相關(guān)[13]。制瘤素M可增加TGF-β1和POSTN的表達(dá)，進(jìn)而增加前列腺癌細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)移和增殖能力[14]，但是纖維素可通過(guò)NF-κB降低心肌成纖維細(xì)胞中POSTN的表達(dá)量[15]。

2 骨膜蛋白與糖脂代謝紊亂疾病

POSTN屬于分泌性蛋白，通過(guò)自分泌或旁分泌方式可對(duì)糖代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此血糖水平和胰島素敏感性亦會(huì)影響POSTN水平[16]。研究表明胰腺局部的POSTN對(duì)胰島β細(xì)胞的增殖具有一定的修復(fù)作用[17]。當(dāng)胰腺受損或癌變時(shí)，激活的胰腺星形細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而分泌大量的POSTN，其能滲入正常的胰腺實(shí)質(zhì)組織并起到包裹作用，胰腺星形細(xì)胞在胰腺導(dǎo)管復(fù)合物附近的增殖和聚集會(huì)促進(jìn)胰島細(xì)胞的增殖[18]。研究表明，胰腺部分切除后，POSTN編碼基因敲除小鼠胰島β細(xì)胞數(shù)量和血清中胰島素含量明顯低于野生型小鼠，而野生型小鼠在胰腺中注入重組POSTN后，其胰腺細(xì)胞明顯增多，胰島素水平增高，且可以明顯改善糖代謝紊亂，提示POSTN可以促進(jìn)胰腺受損后的胰島β細(xì)胞再生[19]。

研究發(fā)現(xiàn)，POSTN與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)，與三酰甘油成正相關(guān)，表明POSTN與脂代謝密切相關(guān)[20]。正常情況下，三酰甘油貯存于脂肪組織中，是基礎(chǔ)的能量來(lái)源，細(xì)胞外基質(zhì)可以調(diào)節(jié)來(lái)源于脂肪組織的脂肪因子在血液循環(huán)和脂肪細(xì)胞間的交換[21]。因此破壞細(xì)胞外基質(zhì)的完整性會(huì)引起脂肪組織功能障礙，而POSTN產(chǎn)生并分泌于脂肪間質(zhì)細(xì)胞，屬于細(xì)胞外基質(zhì)，在脂肪組織代謝紊亂的生理病理過(guò)程中具有關(guān)鍵性作用[22]。研究顯示，成年C57BL/6J 小鼠長(zhǎng)期高脂喂養(yǎng)、急性β3腎上腺素能刺激和短時(shí)間冷暴露后，小鼠白色脂肪組織中的POSTN表達(dá)增多，而POSTN基因敲除小鼠經(jīng)歷上述刺激后，脂代謝異常、脂肪動(dòng)員降低，表明POSTN可以脂肪組織代謝和細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，是重要的代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子[20]。另有臨床研究結(jié)果顯示，正常個(gè)體血清中POSTN水平與三酰甘油無(wú)明顯的相關(guān)性，而肥胖組患者中上述兩者成正相關(guān)，進(jìn)一步表明POSTN表達(dá)水平對(duì)機(jī)體脂肪水平和成分具有密切關(guān)系[21]。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）主要特征是三酰甘油在肝內(nèi)異常堆積，病情的進(jìn)一步發(fā)展會(huì)形成肝纖維化、肝細(xì)胞癌或肝硬化，POSTN是肥胖型脂肪肝的重要調(diào)控分子，對(duì)肝臟的脂肪具有重要的調(diào)節(jié)作用[22]。研究表明，NAFLD組血清中POSTN水平明顯高于正常對(duì)照組，且隨著POSTN水平的升高，NAFLD發(fā)病率增加[23]。相關(guān)性分析顯示，骨膜蛋白與脂聯(lián)素和抵抗素成負(fù)相關(guān)，與IL-6和IL-8成正相關(guān)，表明POSTN可以通過(guò)參與胰島素抵抗和炎癥因子的調(diào)控參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展[24]。另有研究表明高脂飼養(yǎng)及家族性肥胖的小鼠POSTN蛋白和mRNA視頻冠軍升高，而敲除POSTN基因小鼠可顯著改善肥胖小鼠高三酰甘油血癥和肝臟脂肪病變，表明POSTN可以引起高三酰甘油血癥和肝臟脂肪病變[25]。

POSTN可對(duì)脂代謝和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，改變下游基因表達(dá)，阻礙肝臟脂肪酸的氧化，引起肝臟脂肪樣變性，但可用于治療上述疾病的POSTN拮抗劑尚未研究出來(lái)，深入研究POSTN的作用機(jī)理及病理生理作用有助于更早的發(fā)現(xiàn)疾病并給予正確的治療[26]。

3 骨膜蛋白與心血管疾病

POSTN可表達(dá)于小鼠胚胎、心內(nèi)膜墊和成熟的心肌纖維骨架中[27]。研究表明野生型小鼠組織的拉伸性能明顯高于POSTN基因敲除小鼠，且POSTN基因敲除小鼠易出現(xiàn)蛋白聚糖聚集體錯(cuò)誤表達(dá)、轉(zhuǎn)化信號(hào)因子信號(hào)減弱，造成心臟瓣葉不連續(xù)發(fā)育及分層缺陷[28]。此外，POSTN還會(huì)加速瓣膜退行性疾病的發(fā)展進(jìn)程，研究表明，POSTN基因缺陷小鼠的基質(zhì)金屬蛋白（MMP）表達(dá)水平明顯降低，纖維化程度減輕，主動(dòng)脈退化緩解明顯[29]?？傊琍OSTN在先天性及后天性心臟瓣膜病患者組織中的表達(dá)均升高，但是POSTN加速心臟瓣膜退行性病變過(guò)程的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究[30]。

心肌纖維化的病理過(guò)程復(fù)雜，伴隨著氧化應(yīng)激和ECM水平增加，而POSTN可以調(diào)節(jié)ECM的內(nèi)穩(wěn)態(tài)加速纖維化發(fā)展進(jìn)程[31]。研究表明，大鼠高血壓模型心肌間質(zhì)POSTN表達(dá)水平的增加在心室纖維化中起到關(guān)鍵作用，同時(shí)POSTN與心房肌纖維化也有密切的聯(lián)系，臨床研究顯示，心房纖維化程度隨著POSTN表達(dá)的增多而加重，miR-30a與肺和心臟纖維化有關(guān)，過(guò)度表達(dá)的miR-30a會(huì)減少POSTN水平，緩解心房纖維化，因此抑制miR-30a可以增加心房組織中POSTN的表達(dá)水平，因此POSTN可能是防治心房顫動(dòng)新的靶點(diǎn)，研究POSTN的作用信號(hào)通路將會(huì)進(jìn)一步加深對(duì)心肌纖維化的認(rèn)識(shí)[32]。另有研究表明，POSTN與心肌梗死具有一定的相關(guān)性，構(gòu)建大鼠心肌梗死模型并給予POSTN干預(yù)治療，結(jié)果顯示外源性POSTN治療可以通過(guò)PI3K/GSK3b/cyclin D1信號(hào)通路促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，促進(jìn)血管生成和組織重構(gòu)，加快心肌的修復(fù)，提高心功能，而POSTN基因敲除小鼠心肌纖維化程度較輕，易發(fā)生心臟的破裂，而POSTN過(guò)度表達(dá)的小鼠可通過(guò)刺進(jìn)血管生成及心臟重構(gòu)降低心臟破裂發(fā)生率[33]。因此深入研究POSTN作用機(jī)制有助于心血管疾病的發(fā)現(xiàn)于治療。

4 骨膜蛋白與呼吸系統(tǒng)疾病

POSTN與支氣管哮喘疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，POSTN在哮喘患者支氣管上皮細(xì)胞中的表達(dá)增多，IL-3刺激氣道上皮細(xì)胞分泌的POSTN會(huì)影響細(xì)胞基質(zhì)的形成、上皮細(xì)胞的功能及上皮和間質(zhì)相互作用，POSTN還可激活TGF-β信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)氣道成纖維細(xì)胞分泌Ⅰ型膠原[34]。另有研究表明，哮喘患者氣道上皮細(xì)胞中POSTN表達(dá)水平升高，IL-4和IL-13可獨(dú)立誘發(fā)POSTN的分泌，參與上皮下纖維化過(guò)程。Blanchard等[35]研究證實(shí)與野生型小鼠相比，POSTN缺陷小鼠會(huì)分泌較多的杯狀細(xì)胞黏液，氣道阻力增大且外周血中Th2水平增高，證實(shí)POSTN可以負(fù)性調(diào)節(jié)過(guò)敏性肺部炎癥，發(fā)現(xiàn)真菌提取物致敏的野生型小鼠和POSTN缺陷小鼠BALF中嗜酸粒細(xì)胞數(shù)均升高，但是POSTN缺陷小鼠BALF中細(xì)胞數(shù)明顯低于野生型小鼠，并且POSTN可以對(duì)嗜酸粒細(xì)胞趨化蛋白進(jìn)行調(diào)節(jié)進(jìn)而調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞的聚集。

Li等[36]研究發(fā)現(xiàn)，低氧條件下，POSTN在肺組織和離體的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)均升高，POSTN在低氧反應(yīng)生長(zhǎng)因子FGF-1作用下具有時(shí)間和劑量依賴性，且可被p38MAPK拮抗劑SB203580、MEK1/2p、70S6K拮抗劑U-0126、PI3K抑制劑LY-294002和FGF-1受體拮抗劑 PD-166866抑制，表明POSTN可通過(guò)Ras/p38MAPK、Ras/MEK1/2和PI3K/p70S6K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)。Li等[36]和Chen等[37]給予轉(zhuǎn)基因技術(shù)構(gòu)建了TGF-βⅡ型受體顯性負(fù)性突變的小鼠品系（DnTGF-βRⅡ）研究POSTN的血管重塑作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)DnTGF-βRⅡ小鼠肺血管重塑、肺動(dòng)脈壓力增加，且POSTN表達(dá)水平升高，進(jìn)一步體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，心房鈉尿肽（ANP）和cGMP可以抑制POSTN的表達(dá)。

Ouyang等[38]研究發(fā)現(xiàn)POSTN高表達(dá)與肺部腫瘤周邊組織，在腫瘤的侵襲過(guò)程具有與一定的參與作用，其在低氧狀態(tài)下表達(dá)水平升高，可通過(guò)Akt/PKB途徑保證肺癌細(xì)胞的生存，且高表達(dá)POSTN的肺癌患者預(yù)后較差，淋巴及血管轉(zhuǎn)移現(xiàn)象明顯，因此POSTN可作為肺癌預(yù)后的指標(biāo)。另有研究表明POSTN在特發(fā)性肺纖維化疾病中表達(dá)水平升高，且可募集巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明POSTN在肺纖維化過(guò)程中具有重要作用，TGF-β可促進(jìn)POSTN表達(dá)，進(jìn)而加速間質(zhì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，表明在肺纖維化過(guò)程中POSTN具有重要作用，且可作為特發(fā)性肺纖維化發(fā)展的標(biāo)記物及治療的靶標(biāo)[39]。

5 骨膜蛋白與骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎是臨床上常見(jiàn)的退行性關(guān)節(jié)病，主要特征為滑膜炎癥、關(guān)節(jié)軟骨退變、骨贅形成及軟骨下骨骨重塑，POSTN是機(jī)械應(yīng)力相關(guān)蛋白，在骨關(guān)節(jié)炎中表達(dá)水平升高，表明POSTN在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要的參與作用[40]。甲狀旁腺激素（PTH）可以調(diào)節(jié)骨和成骨細(xì)胞分泌POSTN，進(jìn)而調(diào)節(jié)骨形成，而在POSTN基因敲除小鼠原代細(xì)胞中不加或者加入PTH，成骨細(xì)胞都表現(xiàn)為礦化、增殖和遷移，提示POSTN可以調(diào)控PTH激素在骨形成中的調(diào)節(jié)作用。另外將下肢懸浮至失去負(fù)荷后，野生型小鼠皮質(zhì)骨丟失嚴(yán)重，骨體積分?jǐn)?shù)、骨密度、骨小梁厚度和POSTN等參數(shù)水平均降低，而POSTN基因敲除小鼠中由于小梁骨嚴(yán)重丟失，懸浮下肢后對(duì)骨的微觀結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)度并沒(méi)有顯著影響，提示POSTN在皮質(zhì)骨和機(jī)械應(yīng)力的調(diào)節(jié)中具有重要的參與作用[41]。異位移植間充質(zhì)干細(xì)胞后，其能分泌POSTN，有利于肌腱的形成，且跟腱肌腱中POSTN的表達(dá)水平明顯高于普通肌肉，且表達(dá)水平與肌腱相關(guān)特異性基因的表達(dá)水平呈正相關(guān)，表明POSTN有助于肌腱的形成和修復(fù)[42]。

POSTN在正常的關(guān)節(jié)軟骨面的表達(dá)水平始終較低，且只有少數(shù)軟骨表層的軟骨細(xì)胞中含有POSTN，當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨受損或發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，會(huì)引起關(guān)節(jié)面不穩(wěn)定，進(jìn)而改變機(jī)械應(yīng)力，誘發(fā)POSTN的表達(dá)，小鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨基因芯片研究結(jié)果顯示，骨關(guān)節(jié)炎小鼠內(nèi)側(cè)半月板不穩(wěn)定模型小鼠的POSTN表達(dá)水平明顯高于健康小鼠，且隨著骨關(guān)節(jié)炎程度的加重而下降，表明機(jī)械應(yīng)力與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病密切相關(guān)，可作為早期發(fā)現(xiàn)和治療骨關(guān)節(jié)炎的靶向基因[43]。研究報(bào)告顯示，骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨下骨中POSTN的表達(dá)水平明顯高于健康人，且其在脛骨內(nèi)側(cè)表達(dá)水平高于脛骨外側(cè)，表明在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展過(guò)程中POSTN可能參與了成骨細(xì)胞的重塑[44]。另有研究顯示，POSTN可介導(dǎo)Wnt/β-連環(huán)蛋白及NFκB等信號(hào)通路誘導(dǎo)NOS2及IL等炎性因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶的表達(dá)，進(jìn)而使軟骨細(xì)胞退化進(jìn)程加速，破壞關(guān)節(jié)軟骨面的完整性，最終加重骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展[45]。

6 骨膜蛋白與胃轉(zhuǎn)移

POSTN可以通過(guò)多種途徑和信號(hào)通路參與腫瘤的轉(zhuǎn)移，并具有一定的促進(jìn)作用，具有干性的腫瘤細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移并定值，小部分的腫瘤干細(xì)胞亞群即可啟動(dòng)腫瘤的侵襲，而POSTN可以誘導(dǎo)并維持腫瘤細(xì)胞的干性，Wnt信號(hào)通路可以通過(guò)識(shí)別腫瘤干細(xì)胞的基本特征在超聲各種突變的腫瘤細(xì)胞中篩選出腫瘤干細(xì)胞，而POSTN可激活Wnt，進(jìn)而維持腫瘤細(xì)胞的干性，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[46]。

壁龕的形成可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和定植，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移定植是轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞可靶器官組織微環(huán)境相互作用的結(jié)果，有研究顯示，腫瘤干細(xì)胞可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分子在壁龕支持細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，保護(hù)轉(zhuǎn)移定植后的腫瘤細(xì)胞免受機(jī)體相關(guān)因子和免疫細(xì)胞的皮懷，保持腫瘤細(xì)胞的存活，而POSTN是壁龕的重要組分，可以增強(qiáng)Wnt細(xì)胞通路，保證干細(xì)胞活性并促進(jìn)其轉(zhuǎn)移的定植[47]。POSTN可由壁龕細(xì)胞分泌，作為黏附蛋白發(fā)揮黏附作用，為腫瘤干細(xì)胞創(chuàng)造一個(gè)安全的微環(huán)境，維持干細(xì)胞未分化的狀態(tài)，避免腫瘤細(xì)胞分化及分化后的凋亡，反之，浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞可誘發(fā)壁龕中POSTN的表達(dá)，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞的定植過(guò)程啟動(dòng)[48]。

POSTN也是分泌蛋白，其可與細(xì)胞黏附因子整合素相互作用激活FAK/Src和AKT/PKB信號(hào)通路，提高細(xì)胞侵襲性和轉(zhuǎn)移性、血管生成能力及抗凋亡能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞定植后的存活和增殖[49]。

7 骨膜蛋白與傷口愈合

POSTN在傷口愈合中也起到關(guān)鍵性作用，組織損傷后，基質(zhì)會(huì)收縮蓄積組織閉合，同時(shí)POSTN可促進(jìn)血小板的聚集，研究表明，POSTN基因敲除小鼠心肌梗死后，POSTN表達(dá)水平明顯提高，可促進(jìn)大量的心肌細(xì)胞增殖，同時(shí)心肌成纖維細(xì)胞可通過(guò)與整合素結(jié)合誘導(dǎo)POSTN的表達(dá)，進(jìn)一步心肌細(xì)胞的修復(fù)[50]。另外在皮膚損傷愈合過(guò)程中檢測(cè)到皮膚組織中POSTN表達(dá)水平上調(diào)，證實(shí)POSTN在傷口愈合中具有重要作用[51]。

8 小結(jié)

POSTN在多種疾病的病理生理過(guò)程中都有一定的參與作用，隨著對(duì)POSTN作用機(jī)制的深入研究，POSTN在各種疾病的生理病理作用機(jī)制更加清楚，對(duì)疾病的早期診斷、治療及預(yù)后具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2020-12-16） （本文編輯：周亞杰）