鄧真真 陳鋮

【摘要】 目的：探討不同血液凈化模式對(duì)患者冠狀動(dòng)脈鈣化及對(duì)血清軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）與血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（FGF-23）表達(dá)的影響，以期指導(dǎo)未來(lái)血液凈化模式的合理選擇。方法：選取2018年5月-2020年4月于本院完成血液凈化治療的105例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)血液凈化模式不同將其分為HD組（32例，血液透析）、HDF組（40例，血液透析濾過(guò)）與HP組（33例，血液灌流）。比較透析前、透析3個(gè)月、透析結(jié)束時(shí)，三組血清COMP、FGF-23表達(dá)水平、冠狀動(dòng)脈鈣化積分、血磷、血鈣、血紅蛋白及血尿素氮。結(jié)果：三組透析過(guò)程中血清COMP、FGF-23表達(dá)與冠狀動(dòng)脈鈣化積分均呈下降趨勢(shì)，其中HP組血清COMP、FGF-23表達(dá)與冠狀動(dòng)脈鈣化積分均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組透析過(guò)程中血磷與血尿素氮水平均呈下降趨勢(shì)，且血鈣與血紅蛋白均呈升高趨勢(shì)，其中HP組血鈣與血紅蛋白水平較高，血磷與血尿素氮較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組各種并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：血液透析、血液透析濾過(guò)及血液灌流三種血液凈化模式均可有效改善患者的冠狀動(dòng)脈鈣化現(xiàn)象，其中血液灌流凈化模式獲益最佳，更利于改善患者冠狀動(dòng)脈鈣化情況，且安全性較高。建議臨床可根據(jù)患者個(gè)體差異選擇合適的血液凈化模式，若條件允許可首選血液灌流凈化模式，旨在提高患者臨床獲益，并保障治療安全性。

【關(guān)鍵詞】 冠狀動(dòng)脈鈣化 血液透析 血液透析濾過(guò) 血液灌流 血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23 血清軟骨寡聚基質(zhì)蛋白

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different blood purification modes on coronary artery calcification and on the expression of serum cartilage oligomer matrix protein （COMP） and serum fibroblast growth factor-23 （FGF-23）， so as to guide the reasonable selection of blood purification modes in the future. Method： Clinical data of 105 patients completed blood purification treatment in our hospital from May 2018 to April 2020 were retrospectively analyzed. According to different blood purification modes， the patients were divided into HD group （32 cases， hemodialysis）， HDF group （40 cases， hemodiafiltration） and HP group （33 cases， hemoperfusion）. The expression levels of serum COMP， FGF-23， coronary artery calcification score， blood phosphorus， blood calcium， hemoglobin and blood urea nitrogen of the three groups were compared before dialysis， 3 months after dialysis and at the end of dialysis. Result： The expression of serum COMP and FGF-23 and coronary artery calcification score of the three groups showed a decreasing trend during dialysis， and the expression of serum COMP and FGF-23 and coronary artery calcification score in the HP group were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. During dialysis， serum phosphorus and blood urea nitrogen levels in the three groups all showed a decreasing trend， while serum calcium and hemoglobin showed an increasing trend. Among them， serum calcium and hemoglobin levels in the HP group were higher， while serum phosphorus and blood urea nitrogen were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant differences in the incidence of various complications among the three groups （P>0.05）. Conclusion： Blood dialysis， hemodialysis filtration and blood perfusion of 3 kinds of blood purification mode can effectively improve the patients coronary artery calcification phenomenon， among which， hemoperfusion purification mode has the best benefit and is more conducive to improving coronary artery calcification in patients with higher safety. It is suggested that the appropriate blood purification mode can be selected according to the individual differences of patients in clinical practice. If conditions permit， the blood perfusion purification mode can be selected as the first choice， aiming to improve the clinical benefit of patients and ensure the safety of treatment.

[Key words] Coronary calcium Hemodialysis Hemodiafiltration Hemoperfusion Serum fibroblast growth factor-23 Serum cartilage oligomeric matrix protein

血液凈化是各種腎病相關(guān)疾病主要治療方法之一，目前血液凈化模式多樣，如血液透析（hemodialysis，HD）、血液透析濾過(guò)（hemodialysis filtration，HDF）、血液灌流（hemoperfusion，HP）等，血液凈化方式不同，治療適應(yīng)的群體對(duì)象也不同，各種血液凈化模式發(fā)揮的治療作用也不盡相同，因此選擇合適的血液凈化模式，可以在治療期間保證患者獲取最大效益的同時(shí)確保安全[1-2]。血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（serum fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23）屬于維生素D調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)GF-23水平異常將直接影響骨鈣化、骨形成;血清軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（serum cartilage oligomeric matrix protein，COMP）廣布于細(xì)胞外基質(zhì)中，研究發(fā)現(xiàn)COMP與血管鈣化的發(fā)生、進(jìn)展關(guān)系密切[3-4]。研究顯示，冠狀動(dòng)脈鈣化與心血管不良事件直接相關(guān)，而心血管疾病又是造成血液透析患者死亡的關(guān)鍵原因，由此可見(jiàn)，在血液凈化治療期間，關(guān)注冠狀動(dòng)脈鈣情況對(duì)確保臨床療效也尤為重要[5]。搜索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于各種血液凈化模式單獨(dú)使用的獲益均較理想，但是關(guān)于不同血液凈化模式之間的對(duì)比性研究并不多見(jiàn)。鑒于此，本研究通過(guò)對(duì)比HD、HDF、HP三種血液凈化模式治療腎臟疾病患者的獲益情況，主要分析三種模式對(duì)患者冠狀動(dòng)脈鈣化及血清COMP、FGF-23表達(dá)的影響，以期指導(dǎo)相關(guān)疾病的透析治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月-2020年4月于本院完成血液凈化治療的105例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均接受血液凈化模式治療，治療時(shí)間≥6個(gè)月;入組2個(gè)月前未服用任何具有細(xì)胞毒性及其他激素類藥物;患者既往治療的資料保存完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并慢性阻塞性肺部疾病、慢性肝病、心臟疾病等重要臟器功能相關(guān)疾病的患者;機(jī)體出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂;入組前1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性心血管事件。根據(jù)血液凈化模式不同將患者分為HD組（n=32）、HDF組（n=40）及HP組（n=33例）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 HD組進(jìn)行血液透析。透析器：德國(guó)Fresenius公司生產(chǎn)的F6透析器，血流量：200～250 mL/min，透析液：含鈣1.5 mmol/min的碳酸氫鈉透析液，透析流量：500 mL/min，采用普通肝素抗凝。透析頻率：每周透析3次，4 h/次，持續(xù)透析半年。HDF組進(jìn)行血液透析濾過(guò)。透析器：德國(guó)Fresenius公司生產(chǎn)的FX60高通量透析器，置換流量：18～20 L，前稀釋方式，血流量：200～250 mL/min，透析液：含鈣1.5 mmol/min的碳酸氫鈉透析液，透析流量：500 mL/min，普通肝素抗凝。透析頻率：每周1次HDF，同時(shí)，每周2次HD，4 h/次，持續(xù)透析半年。HP組進(jìn)行血液灌流。灌流器：珠海麗珠的HA130型樹(shù)脂安裝在透析器（德國(guó)Fresenius公司生產(chǎn)的F6透析器）前，聯(lián)合治療2 h后除去灌流器，再單獨(dú)血液透析治療2 h，血流速度：180～250 mL/min。透析頻率：每周1次HP，同時(shí)，每周2次HD，4 h/次，持續(xù)透析半年。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 分別于透析前、透析3個(gè)月、透析結(jié)束檢測(cè)血清COMP、FGF-23表達(dá)、冠狀動(dòng)脈鈣化情況、腎臟礦物質(zhì)、血紅蛋白及血尿素氮。抽取患者空腹肘靜脈血5 mL，高速（2 000 r/min）離心20 min，成功分離血清，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清COMP、FGF-23濃度，試劑盒由美國(guó)Millipore公司生產(chǎn)，所有操作均由專業(yè)人員嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)規(guī)程進(jìn)行。冠狀動(dòng)脈鈣化情況參照文獻(xiàn)[6]中的評(píng)估方法，整理患者冠狀動(dòng)脈CT檢查結(jié)果，儀器選用Siemens Somatom Definition AS多層螺旋CT掃描儀，顯像管電流：160 mA，峰電壓：120 kV，探測(cè)器寬度：128 mm×0.6 mm，在患者屏氣時(shí)，獲取心動(dòng)周期70%R-R間期的舒張期圖像，且圖像均經(jīng)過(guò)降噪、排除偽影等處理，冠狀動(dòng)脈鈣化程度判定標(biāo)準(zhǔn)：采用Agatston法量化，將CT值≥130 HU，面積≥1 mm2視為鈣化灶，靶冠狀動(dòng)脈鈣化區(qū)域包括左前降支、左主干、左旋支、主動(dòng)脈瓣環(huán)與基底部等，檢測(cè)鈣化病灶的面積，乘以固定系數(shù)（最大像素密度），所有斷層鈣化分?jǐn)?shù)之和即為冠狀動(dòng)脈Agatston總分。腎臟礦物質(zhì)包括血鈣與血磷水平。比較三組透析期間并發(fā)癥發(fā)生情況，包括皮膚瘙癢、心力衰竭、高血壓、骨代謝紊亂等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，多組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 HD組男18例，女14例;年齡35～60歲，平均（47.52±6.45）歲;原發(fā)性疾病種類：糖尿病腎病11例，慢性腎小球性腎炎16例，高血壓腎病3例，多囊腎2例;血管通路：長(zhǎng)期導(dǎo)管2例，內(nèi)瘺30例。HDF組男23例，女17例;年齡32～60歲，平均（47.32±6.31）歲;原發(fā)性疾病種類：糖尿病腎病14例，慢性腎小球性腎炎20例，高血壓腎病4例，多囊腎2例;血管通路：長(zhǎng)期導(dǎo)管3例，內(nèi)瘺37例。HP組男19例，女14例;年齡35～63歲，平均（47.81±6.77）歲;原發(fā)性疾病種類：糖尿病腎病11例，慢性腎小球性腎炎17例，高血壓腎病3例，多囊腎2例;血管通路：長(zhǎng)期導(dǎo)管3例，內(nèi)瘺30例。三組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組血清COMP、FGF-23表達(dá)與冠狀動(dòng)脈鈣化情況比較 三組透析過(guò)程中血清FGF-23、COMP表達(dá)與冠狀動(dòng)脈鈣化積分均呈下降趨勢(shì)，其中HP組血清FGF-23、COMP表達(dá)與冠狀動(dòng)脈鈣化積分均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=2.458、98.025、425.023，F(xiàn)時(shí)間=68.452、118.238、538.124，F(xiàn)組間×?xí)r間=78.232、135.232、589.026，P<0.001）。見(jiàn)表1。

2.3 三組腎臟礦物質(zhì)及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)比較 三組透析過(guò)程中血磷與血尿素氮水平呈下降趨勢(shì)，而血鈣與血紅蛋白水平呈升高趨勢(shì)，其中HP組血磷、血尿素氮水平較低，血鈣、血紅蛋白水平較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=15.022、20.485、14.021、35.263，F(xiàn)時(shí)間=20.231、25.361、16.121、40.102，F(xiàn)組間×?xí)r間=29.125、32.263、20.021、47.124，P<0.001）。見(jiàn)表2。

2.4 三組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 三組各種并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

血液凈化模式不同，發(fā)揮凈化血液的原理也各異，為透析患者選擇合適的血液凈化模式，在促進(jìn)患者預(yù)后、獲取最佳的透析質(zhì)量等方面有積極意義。

HD是凈化模式之一，利于促進(jìn)體內(nèi)物質(zhì)交換，及時(shí)清除代謝廢物，特別是肌酐、尿素氮等小分子物質(zhì)，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡方面尤為關(guān)鍵[7]。HDF對(duì)體內(nèi)中分子物質(zhì)的清除作用較顯著，理論上HD更接近腎臟功能，實(shí)施后不僅不會(huì)造成白蛋白的過(guò)量丟失，誘發(fā)患者營(yíng)養(yǎng)不良，還可有效緩解腎臟相關(guān)疾病患者的臨床癥狀，但HDF的使用能夠有效彌補(bǔ)HD單純應(yīng)用時(shí)對(duì)中、大分子清除不徹底的局限，效果更佳[8]。除HD與HDF外，HP也是常用的血液凈化模式。HP利用體外循環(huán)幫助血液運(yùn)行，繼而達(dá)到清除血液中內(nèi)源性與外源性有毒物質(zhì)的目的，該模式對(duì)外周血中、大分子物質(zhì)、藥物、內(nèi)毒素等吸附清除能力較強(qiáng)，在凈化外周血方面的價(jià)值更為顯著[9]。研究顯示，將HP與HD聯(lián)合應(yīng)用更利于提高透析質(zhì)量，特別是多臟器功能衰竭患者獲益率更高。但具體何種血液凈化模式獲益更高尚無(wú)定論，仍需進(jìn)一步研究[10]。

本研究結(jié)果顯示，三組透析過(guò)程中血清COMP、FGF-23表達(dá)與冠狀動(dòng)脈鈣化積分均呈下降趨勢(shì)，其中HP組血清COMP、FGF-23表達(dá)與冠狀動(dòng)脈鈣化積分均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明HP在調(diào)降血清COMP、FGF-23水平，改善冠狀動(dòng)脈鈣化方面價(jià)值顯著。FGF-23是主要由骨成纖維細(xì)胞及骨細(xì)胞分泌的蛋白類物質(zhì)，隸屬于FGFs家族，F(xiàn)GF-23在機(jī)體中主要發(fā)揮的生物學(xué)作用為修復(fù)受損內(nèi)皮細(xì)胞、加速新的血管生成、穩(wěn)定腎臟磷酸鹽平衡，當(dāng)體內(nèi)血磷水平升高時(shí)，F(xiàn)GF-23代償性分泌旨在減少機(jī)體對(duì)磷酸鹽的重吸收，同時(shí)下調(diào)維生素D濃度來(lái)達(dá)到減少腸道對(duì)磷的吸收的目的，因FGF-23分子量相對(duì)較大，不易被清除，早期透析患者體內(nèi)FGF-23濃度均較高[11-12]。研究指出，F(xiàn)GF-23水平每升高1 pg/mL，心臟瓣膜的鈣化風(fēng)險(xiǎn)將升高2.328倍[13]。由此可見(jiàn)，選擇對(duì)癥的血液凈化模式降低FGF-23濃度尤為重要。COMP大量分布于滑膜、肌腱、軟骨等骨骼組織內(nèi)，COMP不僅存在各種骨關(guān)節(jié)疾病中有表達(dá)，同時(shí)在正常血管壁中也可檢出，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)揮支持、保護(hù)作用。研究顯示，血管平滑肌能夠大量產(chǎn)生COMP，并存在動(dòng)脈中膜內(nèi)，參與血管平滑肌鈣化，并在此過(guò)程中發(fā)生降解[14]。

冠狀動(dòng)脈鈣化是導(dǎo)致透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腎臟相關(guān)疾病患者因炎性因子、高鈣血癥、氧化應(yīng)激等造成鈣化刺激因子水平增加，鈣化抑制因子減少，鈣化抑制因子與鈣化刺激因子之間比例失衡，過(guò)度飽和的鈣、磷趁機(jī)蓄積于瓣膜、血管壁，血管的內(nèi)、中層及心臟瓣膜中成熟的平滑肌細(xì)胞、具有鈣化傾向的細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化為成骨樣細(xì)胞，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈鈣化[15]。冠狀動(dòng)脈鈣化將直接導(dǎo)致動(dòng)脈彈性功能削弱、甚至丟失，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生紊亂，誘發(fā)并加重心肌缺血、心力衰竭等疾病，造成患者罹患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。綜合上述原因發(fā)現(xiàn)，HP透析質(zhì)量更好，分析其原因?yàn)椋篐P是將患者血液引出體外，利用固體吸附劑吸附血液中諸多代謝廢物及毒素，之后再將凈化后的血液回輸至透析患者體內(nèi)，利于幫助機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境，改善患者腎功能，促進(jìn)新生血管，構(gòu)建血管結(jié)構(gòu)繼而改善血管內(nèi)皮功能，最終達(dá)到治療疾病的目的[17]。

本研究結(jié)果顯示，三組透析過(guò)程中血磷與血尿素氮水平均呈下降趨勢(shì)，且血鈣與血紅蛋白均呈升高趨勢(shì)，其中HP組血鈣與血紅蛋白水平較高，血磷與血尿素氮較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明HP在改善腎臟礦物質(zhì)水平與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)方面也具有重大意義。機(jī)體內(nèi)磷主要經(jīng)腎臟排出，當(dāng)腎臟排泄功能因疾病發(fā)生損害，患者需食用富含磷的食物來(lái)確保骨吸收，長(zhǎng)此以往致使大量磷蓄積體內(nèi)，造成高磷血癥，而較高的血磷水平導(dǎo)致機(jī)體罹患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高，損害心血管系統(tǒng)，嚴(yán)重者致死[18]。患者在透析過(guò)程中易合并營(yíng)養(yǎng)不良，產(chǎn)生該現(xiàn)象原因一方面是由于血液凈化透析造成食欲缺乏，熱量、蛋白攝入不足，且這種現(xiàn)象隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)而加重，最終導(dǎo)致透析患者電解質(zhì)紊亂;另一方面是由于蛋白尿丟失過(guò)多造成[19]。本研究中，三組各種并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示無(wú)論何種血液凈化模式，骨代謝紊亂發(fā)生率均較高。骨代謝紊亂易造成患者血管鈣化、鈣磷代謝紊亂，致使患者心血管疾病與病理性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，是導(dǎo)致接受血液凈化治療患者死亡的危險(xiǎn)因素之一[20]。由此可知，血液透析、血液透析濾過(guò)及血液灌流在實(shí)際開(kāi)展時(shí)，患者獲益率均尚佳，其中尤以血液灌流療效突出，建議臨床在充分考慮患者個(gè)體差異、具體病情后再為患者選取最佳的血液凈化模式，旨在為患者獲取更大的治療獲益。但本研究采取回顧性分析整理患者資料，且納入的樣本數(shù)量單一，研究結(jié)論尚缺乏臨床論據(jù)支撐，希望在未來(lái)開(kāi)展更多大樣本的前瞻性深入研究加以驗(yàn)證，旨在指導(dǎo)血液凈化模式的選擇，并提高透析質(zhì)量。

綜上所述，血液透析、血液透析濾過(guò)及血液灌流三種血液凈化模式均可有效改善患者冠狀動(dòng)脈鈣化現(xiàn)象，其中血液灌流凈化模式獲益最佳，更利于改善患者冠狀動(dòng)脈鈣化情況，且安全性較高，建議臨床可根據(jù)患者個(gè)體差異選擇合適的血液凈化模式，若條件允許可首選血液灌流凈化模式，旨在提高患者臨床獲益，并保障治療安全性。

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（收稿日期：2020-05-19） （本文編輯：田婧）