李星瑤 趙延紅 蔡子墨 葉冰玉 安 鵬 張愛(ài)軍 吳喜利

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)以低知曉率、高發(fā)生率、高病死率而被稱為“沉默的殺手”。早期CKD患者可無(wú)臨床癥狀，或可伴有乏力、腰酸、夜尿多，嚴(yán)重者可見(jiàn)水腫等癥狀。在臨床中，一些患者因具有明顯的癥狀而就診，在檢查中發(fā)現(xiàn)腎臟功能已有損害，若未能及時(shí)治療，則逐漸進(jìn)入到慢性腎病中后期。當(dāng)CKD患者進(jìn)展至晚期時(shí)，需要及時(shí)進(jìn)行腎臟替代治療。因此早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)可以顯著降低CKD患者發(fā)生并發(fā)癥的概率，提高生存率[1]。中醫(yī)藥在治療CKD有顯著療效，可延緩其病程進(jìn)展，防治并發(fā)癥，提高患者生命體征[2]。筆者根據(jù)喬成林教授“治水必先溫通”學(xué)術(shù)思想，立“溫腎健脾，固精化濁”之法則，創(chuàng)立了治療慢性腎臟病有效方劑——溫陽(yáng)化濁方[3]。選取筆者醫(yī)院收治的72例CKD患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為中藥、西藥組后以免疫抑制劑醋酸潑尼松片為對(duì)照，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了溫陽(yáng)化濁方化裁治療CKD的有效性及安全性，具體研究如下。

資料與方法

1.診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)：根據(jù)2012年KDIGO《慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》，以下任一表現(xiàn)持續(xù)>3個(gè)月[4]；腎臟損傷標(biāo)志(≥1)：白蛋白尿[AER≥30mg/24h；ACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]；尿沉渣異常；腎小管功能紊亂導(dǎo)致的電解質(zhì)及其他異常；組織學(xué)檢測(cè)異常；影像學(xué)檢查異常；腎移植病史。GFR降低：GFR<60ml/(min·1.73m2)(表1)。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制訂[5]：①主證：浮腫，腰以下腫甚，按之凹陷不易恢復(fù)，畏寒肢冷，腰膝困倦酸痛，小便清長(zhǎng)或不利；②次證：面色無(wú)華，不渴或喜熱飲，少氣懶言，納少腹脹，大便溏泄；③舌脈：舌質(zhì)淡胖，苔白滑或白膩，脈沉弱或沉細(xì)或沉遲無(wú)力。具備以上2項(xiàng)及以上主癥兼2項(xiàng)及以上次證，結(jié)合舌脈即可診斷為脾腎陽(yáng)虛證。

表1 2012年修正后慢性腎臟病(CKD)分期

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)及1～3分期標(biāo)準(zhǔn)，符合脾腎陽(yáng)虛證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、高血壓等基礎(chǔ)病因或誘發(fā)因素得到有效控制者；③簽署知情同意書(shū)，患者依從性好，愿接受本研究者；④獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期女性；②正在或準(zhǔn)備透析的晚期CKD患者；③并發(fā)心腦血管、肝臟、造血系統(tǒng)疾病、腫瘤、精神病患者；④依從性差，病歷資料不完整的患者。以上任一標(biāo)準(zhǔn)為“是”者不能參加本次研究計(jì)劃。

4.剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn):①納入后不符合標(biāo)準(zhǔn)，或者雖符合標(biāo)準(zhǔn)但納入后未曾用藥、對(duì)中藥不耐受者應(yīng)剔除；②受試者依從性差、發(fā)生并發(fā)癥以及不良反應(yīng)等不宜繼續(xù)受試，未按規(guī)定用藥的病例等，均為脫落病例；③因各種原因?qū)е碌膶?shí)驗(yàn)過(guò)程自行退出者、失訪者。

5.一般資料:72例病例均來(lái)源于2012年9月～2015年9月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科門(mén)診及住院的患者，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為中藥組和西藥組。均符合K/DOQI《慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》分期(1～3期)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中醫(yī)脾腎陽(yáng)虛證診斷納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[4,5]。中藥組35例中男性19例，女性16例；患者年齡18～69歲，平均年齡42.9±2.6歲；病程最短1年，最長(zhǎng)32年；CKD1期9例，CKD2期16例，CKD3期10例；腎病綜合征17例，慢性腎小球腎炎6例，腎囊腫5例，狼瘡性腎炎4例，糖尿病腎病3例。西藥組37例中男性20例，女性17例；患者年齡19～68歲，平均年齡44.1±3.2歲；病程最短1.5年，最長(zhǎng)33年；CKD1期11例，CKD2期15例，CKD3期11例；腎病綜合征19例，慢性腎小球腎炎8例，腎囊腫4例，狼瘡性腎炎4例，糖尿病腎病2例。通過(guò)比較治療前兩組患者的年齡、性別、病程、原發(fā)病、CKD分期及各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

6.治療用藥：中藥組與西藥組病例均嚴(yán)格給予低鹽、適當(dāng)優(yōu)質(zhì)蛋白、高熱量飲食，同時(shí)對(duì)癥治療，如控制感染、糾正貧血、水電解質(zhì)、補(bǔ)鈣等，并且使用以下治療方案：中藥組(飲片均來(lái)源于筆者醫(yī)院中藥房，購(gòu)自華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，質(zhì)量等級(jí)為一等)：基本方藥為溫陽(yáng)化濁方，由黑附片12g(先煎)、生大黃10g(后下)、生黃芪50g、澤蘭10g、川芎12g、山萸肉15g、金櫻子50g、芡實(shí)30g、桂枝20g、茯苓30g、車前子20g(包)組成?；米兓荷噘|(zhì)暗，瘀血明顯者，加用僵蠶、蟬蛻、地龍、水蛭等以祛風(fēng)活血通絡(luò)；水腫較重者，可加大桂枝用量至25～30g，加大黑附片劑量至15～30g，并加用豬苓、大腹皮等以加強(qiáng)健脾利水；上半身腫甚者，配伍桑白皮、杏仁等以宣肺化水；下肢腫甚者，配伍牛膝、通草、淡竹葉等以淡滲利水；兼有胸腔積液者，加防己、葶藶子等以瀉肺利水；兼有腹腔積液者，加蒼術(shù)、大腹皮、生薏米等健脾行氣利水。服用方法：水煎服，每日一劑，200ml早晚兩次分服。善后：附子理中丸15丸，金匱腎氣丸30丸，2次/日(開(kāi)水溶化后空腹服用)。西藥組：采用激素標(biāo)準(zhǔn)療程：醋酸潑尼松片(購(gòu)自浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)：071088，規(guī)格：10mg/片，100片/瓶)首始劑量 1mg/(kg·d)，晨起頓服，按照激素首始量要足，減量要慢，維持時(shí)間要長(zhǎng)的原則。兩組患者治療總療程6個(gè)月。

7.指標(biāo)的檢測(cè):治療前、治療后分別檢測(cè)24h尿蛋白(UTP)；空腹血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、胱抑素C(Cys-C)、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)、血脂(TG、TC、LDL、HDL)等指標(biāo)用RA-1000型自動(dòng)生化分析儀檢查。中醫(yī)證候積分評(píng)分：按照“浮腫，畏寒肢冷，腰膝酸痛，少氣懶言，納少腹脹，大便溏泄”6種癥狀評(píng)分，輕度1分，中度3分，重度5分，癥狀消失0分。

8.中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：分為3個(gè)等級(jí)，顯效：中醫(yī)證候積分改善≥70%；有效：30%≤中醫(yī)證候積分改善<70%；無(wú)效：中醫(yī)證候積分改善<30%。有效率=(顯效+有效)/n×100%[6]。

結(jié) 果

1.溫陽(yáng)化濁方化裁對(duì)兩組患者臨床療效比較:總有效率西藥組為68.57%，中藥組為94.12%，中藥組療效優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.溫陽(yáng)化濁方化裁對(duì)CKD患者腎功能及24h尿蛋白的影響：經(jīng)6個(gè)月的治療，兩組患者癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，24h尿蛋白定量顯著降低，腎功能均得到明顯改善(P<0.05)，且中藥組明顯優(yōu)于西藥組(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后CKD患者腎臟功能變化比較

3.溫陽(yáng)化濁方化裁對(duì)CKD患者血脂的影響:經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，中藥組與治療前比較血脂明顯降低(P<0.05)，而西藥治療組血脂改善不顯著，且溫陽(yáng)化濁方化裁降血脂效果明顯優(yōu)于西藥組(P<0.05),詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后CKD患者血脂的變化比較

4.脫落與不良反應(yīng):西藥組有1例因失去聯(lián)系而脫落，1例中途不明原因退出；中藥組1例因失去聯(lián)系而脫落，且兩組均無(wú)明顯不良反應(yīng)。

討 論

CKD不僅起病隱匿、難以發(fā)現(xiàn)且治療花費(fèi)巨大，預(yù)后不良，還常合并其他慢性疾病，大大增加了患者死亡的概率?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前仍以糖皮質(zhì)激素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶拮抗劑以及免疫抑制劑等治療為主，雖然已經(jīng)取得了一定療效，但存在著易復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)較大等問(wèn)題，使臨床治療較為棘手[7]。因此，發(fā)掘整理名老中醫(yī)特色療法，成為治療該疾病的有效方法之一。

筆者課題組經(jīng)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐后認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)是CKD的基本病機(jī)，即陽(yáng)虛為本，濁邪滯留為標(biāo)。本虛主要以腎陽(yáng)虛為主，兼之脾陽(yáng)虛；濁邪有寒、濕、水、瘀(血)濁。寒凝為飲，濁邪內(nèi)生，瘀血與痰濁互結(jié)，蘊(yùn)于腎絡(luò)而停滯化濁，致腎臟通調(diào)水道功能失司。通過(guò)對(duì)臨床患者長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，多以脾腎兩虛為主，發(fā)展到此階段是本病的嚴(yán)重和難治階段。脾腎陽(yáng)氣不足，氣化受阻，以致寒邪、水濕、瘀(血)等停滯，固攝失司，則精微下流漏泄。因此，依此立“溫腎健脾，固精化濁”之法，創(chuàng)溫陽(yáng)化濁方，由黑附片、生黃芪、山萸肉、金櫻子、芡實(shí)、生大黃、澤蘭、川芎、桂枝、茯苓、車前子等藥物組成[8]。

正所謂“腎如薪火，脾如鼎釜”，本方以黑順片為君，配伍其他溫腎利水平補(bǔ)藥品，旨在溫腎又健脾，固精以化濁。黑順片辛甘性熱，用之溫腎助陽(yáng)，以化氣行水，兼暖脾土，以溫運(yùn)水濕[9]；臣以黃芪，益氣固表，兼可利水活血[10]。山萸肉既能補(bǔ)益肝腎，又能收斂固澀，為平補(bǔ)陰陽(yáng)之要藥[11]；加用金櫻子、芡實(shí)，益腎固精，兼補(bǔ)脾氣。脾腎陽(yáng)虛，臟腑功能失調(diào)，則濕濁、水濁、淤血等實(shí)邪內(nèi)生，故在治療中應(yīng)注重排濁祛邪。桂枝通達(dá)脾腎之陽(yáng)，化三焦?jié)釟?，使得水道通暢；佐以澤蘭，具有活血化瘀、利水消腫之功，“血水同治”正合腎病“血水同病”之意，茯苓、車前子以加強(qiáng)健脾利水之功；生大黃，苦寒，活血逐瘀，與附子苦熱并用，熱而不燥，瀉而不虛；使以川芎上行頭目，下行血海，行周身之氣，化三焦之濁?？v觀全方充分體現(xiàn)了溫陽(yáng)固精、溫陽(yáng)祛寒、溫陽(yáng)利水、溫陽(yáng)化濕、溫陽(yáng)活血之功效。

此外，現(xiàn)代藥理研究也為中藥治療CKD提供了理論支持。附子有抗炎鎮(zhèn)痛、舒張血管、增強(qiáng)免疫力等作用，有研究者用附子所含的3種烏頭原堿刺激LPS誘導(dǎo)下的巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰中烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿均能抑制巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-6的分泌量，從而起到抗炎作用[12,13]。黃芪提取物黃芪多糖對(duì)血脂、蛋白尿有良好的控制作用，可明顯保護(hù)腎臟[14]。山茱萸可抗氧化、降血糖、抗炎等多種作用[15]。澤蘭具有抗血凝以及降血脂的作用[16]。大黃可通過(guò)改善腎小球?yàn)V過(guò)率，延緩腎小球硬化和腎組織纖維化，減輕患者臨床癥狀，保護(hù)腎功能[17]。川芎可擴(kuò)張血管、抗血栓形成、抗炎等，在膜性腎病大鼠模型中，川芎嗪可能通過(guò)調(diào)控Bcl-2和Bax途徑抑制足細(xì)胞凋亡，保護(hù)腎臟[18，19]。

綜上所述，通過(guò)對(duì)72例臨床病例的療效觀察發(fā)現(xiàn)，中藥組總有效率優(yōu)于西藥組(P<0.05)，患者臨床癥狀改善，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。腎功能及血脂指標(biāo)顯示中藥組治療后改善更為顯著(P<0.05)。提示溫陽(yáng)化濁化裁方治療CKD 1～3期的臨床療效明顯，可有效調(diào)節(jié)脂代謝，改善腎臟功能，延緩慢性腎臟功能損害，安全性良好。但關(guān)于該化裁方防治CKD的具體作用機(jī)制還有待于開(kāi)展進(jìn)一步的臨床與實(shí)驗(yàn)研究予以證實(shí)。