鄒遠(yuǎn)霞 張家瑜 周 波 劉正希 鄧 惠 李貴平

新生兒急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一種嚴(yán)重威脅新生兒生命的呼吸危重癥，其主要表現(xiàn)為不同程度的低氧血癥，雙肺彌漫性透光度下降，炎性滲出，肺順應(yīng)性下降。ARDS在我國(guó)的發(fā)生率可高達(dá)11%，病死率約為20%[1]。2017年國(guó)際上首次將新生兒ARDS與成人ARDS和兒童ARDS分開，單獨(dú)制定診斷標(biāo)準(zhǔn)(蒙特勒診斷標(biāo)準(zhǔn))，該診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了造成新生兒ARDS的肺損傷的發(fā)病因素，分為肺內(nèi)因素如胎糞、膽汁、羊水等誤吸、肺出血、感染性或膽汁性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等；肺外因素如：早發(fā)型或晚發(fā)型敗血癥、休克、圍生期窒息、選擇性剖宮產(chǎn)等[2]。目前，新生兒ARDS仍缺乏特效治療方法，臨床中治療新生兒ARDS的方法主要以呼吸支持、PS替代治療、體外肺膜氧合、營(yíng)養(yǎng)支持和液體管理為綜合治療手段[3]。近年來(lái)，以miRNA檢測(cè)為主要手段，通過(guò)檢測(cè)外周血中循環(huán)標(biāo)志物輔助制定新生兒ARDS的治療方案和評(píng)估預(yù)后并已取得一些研究成果。本文就新生兒ARDS診療相關(guān)的最新變化進(jìn)行綜述。

一、呼吸支持治療

ARDS患兒的肺部病理特征是正常肺泡和炎癥、充血和部分肺泡不張同時(shí)存在。因此，傳統(tǒng)的呼氣末正壓通氣支持模式，雖然會(huì)給予患兒較大的潮氣量，但由于同時(shí)擴(kuò)張正常肺泡，易造成呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷。肺保護(hù)性通氣策略(protective lung ventilating strategy, PLVS)是目前臨床中推薦使用的兒童ARDS呼吸支持策略。PLVS建議潮氣量的設(shè)定范圍應(yīng)不高于生理潮氣量，根據(jù)患兒呼吸系統(tǒng)的順應(yīng)性分別設(shè)置潮氣量，順應(yīng)性較好的患兒設(shè)定在5～8ml/kg，順應(yīng)性較差的患兒設(shè)定在3～6ml/kg。吸氣時(shí)平臺(tái)壓限制為28cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)。將小潮氣量和限制平臺(tái)壓結(jié)合的PLVS策略經(jīng)過(guò)大多項(xiàng)研究證實(shí)可以有效降低患兒的病死率，已成為臨床中新生兒ARDS的主要治療措施[4]。

PLVS在臨床應(yīng)用的過(guò)程中，仍有少量患兒出現(xiàn)呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷。因此，一些研究者在PLVS的基礎(chǔ)上，提出了“超”保護(hù)性肺通氣策略(ultra protective lung vebtilation strategy, UPLVS)，UPLVS主張將潮氣量由原來(lái)的6ml/kg降至4ml/kg，平臺(tái)壓由30cmH2O降至25cmH2O，以改善患者的預(yù)后，但因該策略增加了呼吸頻率，存在導(dǎo)致患兒出現(xiàn)呼吸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，最新研究顯示，UPLVS結(jié)合體外膜肺氧合(extracoporeal memberane oxygenation, ECMO)和體外二氧化碳清除技術(shù)(extracorporeal CO2remval, ECCO2R)可以有效預(yù)防CO2潴留[5]。

二、PS替代療法

1.肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactants, PS)是Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌的一種磷脂蛋白復(fù)合物，覆蓋在肺泡表面，PS中主要含有60%的二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)和10%的表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白(SP)。PS分布于肺泡液體分子層表面，主要起降低肺泡氣-液表面張力，維持肺泡穩(wěn)定性，促進(jìn)氣體交換作用，PS分泌量的多少是胎兒肺臟發(fā)育成熟度的重要指標(biāo)。

天然的PS主要從動(dòng)物肺臟和人羊水中提取獲得，Kim等[6]研究出一種高分子聚合物的PS試圖解決天然PS來(lái)源不足的問(wèn)題，已在小鼠體內(nèi)驗(yàn)證了其安全性，但是人工合成的PS由于成本較高，效果不確定，仍需進(jìn)一步研究。PS替代治療中，不同來(lái)源的PS推薦使用劑量也不同，關(guān)于PS在臨床中的使用劑量，目前仍有爭(zhēng)論。研究發(fā)現(xiàn)高劑量肺表面活性物質(zhì)治療新生兒急性呼吸窘迫綜合征與低劑量比較，更能有效改善肺通氣，減少并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間。此外，用0.9%NaCl注射液和肺表面活性劑對(duì)誤吸引起的新生兒ARDS進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(bronohoalveolarlavage, BAL)可以清除吸入物質(zhì)，含有稀釋表面活性劑的BAL可以使表面活性物質(zhì)在氣-液界面快速吸收，從而阻止病理性肺部疾病的進(jìn)展，進(jìn)而擾亂炎癥循環(huán)[7]。

2.PS為脂溶性藥物，無(wú)法通過(guò)靜脈滴注或口服給藥。目前臨床中PS的使用通常是經(jīng)口氣管插管，將胃管或硅膠管置入氣管插管末端，將PS經(jīng)胃管或硅膠管注入肺部，給藥后快速拔管。由于新生兒ARDS 患兒肺部分肺泡不張、與正常肺泡同時(shí)存在，管插管后需要短暫的正壓通氣使塌陷肺泡張開，傳統(tǒng)機(jī)械正壓氣道通氣方式由于設(shè)定的潮氣量大，在打開患兒塌陷肺泡的同時(shí)，對(duì)于正常肺泡也可引起過(guò)度擴(kuò)張，出現(xiàn)氣壓傷、容積傷和氣管插管相關(guān)并發(fā)癥等肺損傷；而在給藥過(guò)程中，需將呼吸氣囊與氣管導(dǎo)管分離，氧供中斷，可能加重患兒缺氧；注射給藥方式可能會(huì)堵塞患兒氣道，出現(xiàn)迷走神經(jīng)反射等不良反應(yīng)[8]。

PS無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)給藥的方式目前報(bào)道較多的有以下幾種：(1)INSURE給藥：氣管插管-注入肺表面活性劑-拔管后經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(intubation-surfactant-extubation, INSURE)，INSURE技術(shù)給藥將PS替代療法與機(jī)械通氣聯(lián)合使用，可持續(xù)對(duì)氣道產(chǎn)生正壓，使得肺泡保持開放，增加氣體交換面積，提高氧合，減少功能性殘氣量及肺泡內(nèi)表面液體滲出，達(dá)到改善氧合及增加肺換氣功能的目的。與傳統(tǒng)經(jīng)口氣道通氣給藥方式比較，INSURE技術(shù)可以使PS能夠到達(dá)氣管深部的肺泡表面，在提高患兒肺順應(yīng)性和增加氣體交換量的同時(shí)，能有效維持患兒氣道的連續(xù)性，預(yù)防PS藥物堵塞氣道，保證氧供，提高臨床治療效果。但該方法不能解決機(jī)械通氣使得正常肺泡過(guò)度擴(kuò)張、給藥時(shí)氧供中斷等問(wèn)題[9]。相關(guān)研究顯示，INSURE給藥技術(shù)在母親患妊娠糖尿病經(jīng)剖宮產(chǎn)的男性患兒的治療中有較高的失敗率，而這3項(xiàng)因素同時(shí)也是新生兒ARDS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。(2)霧化給藥：將PS霧化后給藥，可避免呼吸道損傷、給藥時(shí)氧供中斷等問(wèn)題，研究表明，面罩霧化給藥PS在肺內(nèi)沉積率明顯低于CPAP給藥[10]。氣管導(dǎo)管給藥雖然可以提高藥物在肺內(nèi)沉積率，但經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)驗(yàn)證，霧化給藥與有創(chuàng)機(jī)械通氣給藥比較，其臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于氣溶膠直徑問(wèn)題、霧化對(duì)藥物穩(wěn)定性的改變和藥物損耗等問(wèn)題，PS霧化給藥治療方式在在臨床中使用中受到限制。但由于霧化給藥對(duì)患兒是完全無(wú)創(chuàng)，研究者仍認(rèn)可霧化PS給藥在未來(lái)治療新生兒ARDS中價(jià)值[11, 12]。(3)LISA和MIST給藥：LISA法(less invasive surfactant administration, LISA)和MIST法(minimally invasive surfactant treatment, MIST)是兩種微創(chuàng)PS給藥方式，兩者各具特點(diǎn)。與INSURE技術(shù)比較，LISA法可避免氣管插管，可降低氣胸和腦室出血風(fēng)險(xiǎn)。MIST則在LISA基礎(chǔ)上通過(guò)氣道正壓通氣(CPAP)治療，有效預(yù)防肺泡塌陷，降低非侵入性通氣失敗概率，改善患兒肺功能及預(yù)后[13]。

此外，聶澤坤等[14]采用3D打印技術(shù)制作了一種三接口的“Y”形密閉氣管內(nèi)給藥裝置，用于新生兒ARDS患兒的PS給藥治療，經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有良好的臨床治療效果。

三、體外肺膜氧合治療

體外膜肺氧合(extracoporeal memberane oxygenation, ECMO)又稱人工膜肺氧合，是利用機(jī)械裝置對(duì)心臟或呼吸衰竭的患者進(jìn)行臨時(shí)生命支持的一種體外生命支持系統(tǒng)，在傳統(tǒng)呼吸機(jī)治療無(wú)效時(shí)，使用ECMO 可有效緩解重度 ARDS 患兒癥狀。ECMO通過(guò)體外膜式氧合器，臨時(shí)取代肺臟的呼吸功能，維持患者的氣體交換，可以有效預(yù)防機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷，使肺可以獲得暫時(shí)的“休息”，為呼吸功能的恢復(fù)和原發(fā)疾病的治療爭(zhēng)取時(shí)間[15]。

ECMO的灌流方式包括靜脈-動(dòng)脈灌流(venous-arterial,V-A)、靜脈-靜脈(V-V)灌流、靜脈-靜脈-動(dòng)脈(V-VA)灌流和動(dòng)脈-靜脈(A-V)灌流4種，新生兒ECMO灌流以頸部靜脈-動(dòng)脈灌流方式為主。兒童ARDS應(yīng)用ECMO的指征包括：(1)嚴(yán)重呼吸衰竭或氧合指數(shù)(oxygenation index, OI)>40。(2)對(duì)常頻即系通氣和(或)其他搶救治療無(wú)效(高頻通氣、一氧化氮吸入、俯臥位等)。(3)高呼吸機(jī)參數(shù)：常頻呼吸機(jī)時(shí)，平均氣道壓>(20～25)cmH2O；高頻呼吸機(jī)時(shí)，平均氣道壓>30cmH2O；存在醫(yī)源性氣壓傷。(4)高碳酸性呼吸衰竭；即使給予適當(dāng)?shù)臋C(jī)械通氣治療，仍存在無(wú)法糾正的嚴(yán)重呼吸性酸中毒(pH<7.1)[16]。

自Bartlett等(1975年)使用ECMO治療新生兒呼吸衰竭獲得成功后，ECMO在臨床中治療新生兒ARDS的應(yīng)用不斷深入。Khemani等[17]研究顯示，OI>16的ARDS患兒群體在使用ECMO救治后，生存率從原來(lái)的60%提高到了70%以上。但是，由于目前仍缺乏篩選可以從ECMO治療中獲益的患者和ECMO治療時(shí)呼吸機(jī)相關(guān)設(shè)置參數(shù)的指南或推薦意見，ECMO治療新生兒ARDS中實(shí)施肺保護(hù)性通氣原則的具體操作步驟尚不明確，因此，ECMO在新生兒ARDS治療中的應(yīng)用仍有待于進(jìn)一步臨床研究。

四、營(yíng)養(yǎng)支持和液體管理

營(yíng)養(yǎng)支持和液體管理是治療新生兒ARDS的重要環(huán)節(jié)，早期給予患兒少量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng), 既可滿足患兒的生理代謝需求，同時(shí)可以促進(jìn)患兒腸道菌群的建立，長(zhǎng)達(dá)5年的出生后隨訪結(jié)果顯示，腸內(nèi)腸外聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)于患兒的生長(zhǎng)、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和腸道耐受性有較好的促進(jìn)效果，從而降低患兒的病死率[18]。國(guó)外研究顯示, 膿毒血癥患者早期的大量補(bǔ)液與ARDS的發(fā)生存在相關(guān)性，而臨床上重癥感染引起的ARDS患兒在早期治療中通常要補(bǔ)充大量的液體，因而對(duì)于ARDS患兒的補(bǔ)液提倡限制性補(bǔ)液管理以縮短ARDS患者呼吸機(jī)使用時(shí)長(zhǎng)和ICU住院時(shí)間[19]。Srinivasan等[20]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于心肺衰竭的患兒，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與改善患兒的短期治療效果和長(zhǎng)期臨床結(jié)果都有較大相關(guān)性。

五、miRNA檢測(cè)

微小RNA(microRNA, miRNA) 是一類在細(xì)胞增殖、分化和凋亡中有著重要作用的短小、單鏈RNA。miRNA在許多肺部疾病中表達(dá)異常，參與了諸多肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展。李華[21]通過(guò)miRNA芯片雜交技術(shù)，篩選出318種在ARDS患兒和正常新生兒血清中差異表達(dá)的miRNA，證實(shí)部分miRNAs 的血清表達(dá)水平與新生兒ARDS 發(fā)病之間的相關(guān)性。李宏賓等[22]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA阻滯特異轉(zhuǎn)錄物5(lncRNA GAS5)的下調(diào)，miRNA-200c-3p表達(dá)，使ACE2表達(dá)下降，從而使得肺上皮細(xì)胞凋亡增加，促進(jìn)ARDS的進(jìn)展。楊輝等[23]通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)定在ARDS病死患兒與存活患兒血清中的miRNA-155-5p的表達(dá)水平，研究顯示病死組患兒血清中miRNA-155-5p的表達(dá)高于存活組，表明miRNA-155-5p的表達(dá)與ARDS患兒的病死呈正相關(guān),對(duì)ARDS患兒的結(jié)局預(yù)測(cè)具有一定借鑒作用。近年來(lái)，一些實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物研究顯示對(duì)miRNA的一些分型的調(diào)控能有效調(diào)控炎性反應(yīng)，同時(shí)普遍認(rèn)同炎性反應(yīng)與ARDS的結(jié)局高度相關(guān)，表明通過(guò)調(diào)控炎癥相關(guān)miRNA治療ARDS和預(yù)測(cè)ARDS結(jié)局是一個(gè)值得研究的方向，但其相關(guān)的臨床研究較少[24]。對(duì)新生兒ARDS的miRNA檢測(cè)的研究正在不斷深入，將對(duì)指導(dǎo)治療新生兒ARDS和指導(dǎo)新藥的研發(fā)提供重要參考依據(jù)。

六、展 望

新生兒ARDS患兒除面臨PS分泌不足、呼吸困難等問(wèn)題外，還面臨溫度、營(yíng)養(yǎng)及感染等問(wèn)題。綜合治療可有效預(yù)防或降低新生兒ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可有效強(qiáng)化治療效果。以PS替代療法為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥、聯(lián)合通氣等綜合治療對(duì)于新生兒ARDS伴發(fā)的感染、生命支持等也擁有許多臨床效果較好的治療方案。但是，目前仍沒(méi)有一種針對(duì)新生兒ARDS的特效治療方案，仍需對(duì)該疾病的治療進(jìn)行長(zhǎng)期的、全方位的探索研究，特別是基因、干細(xì)胞治療等目前處于前沿的新興治療方法的研究，有望對(duì)新生兒ARDS的診療做出進(jìn)一步改進(jìn)。