牛文驗(yàn)　肖淑欣　荊凡靜　宋偉　王亞文　薛宏偉

[摘要]目的比較R-EPOCD（利妥昔單抗、依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星脂質(zhì)體）與R-CDOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星脂質(zhì)體、長春新堿、潑尼松）治療雙表達(dá)淋巴瘤（DEL）效果及不良反應(yīng)。方法收集我院收治的33例DEL病人的臨床資料，17例接受R-EPOCD方案化療，16例接受R-CDOP方案化療，比較兩種方案治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果可評(píng)估最終療效病人28例，R-EPOCD組（n=13）的完全緩解率（CR）較R-CDOP組（n=15）高（84.6% vs 60.0%），但差異無顯著性（χ2=2.068，P>0.05）。中位隨訪時(shí)間13個(gè)月，兩組病人的總生存率（OS）和無進(jìn)展生存率（PFS）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論R-EPOCD治療DEL病人CR率不低于R-CDOP，不良反應(yīng)可以耐受。

[關(guān)鍵詞]淋巴瘤，大B細(xì)胞，彌漫性;藥物療法;治療結(jié)果;藥物相關(guān)性副作用和不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)]R733.4[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號(hào)]2096-5532（2021）01-0064-05

[ABSTRACT]ObjectiveTo compare the effects and adverse reactions of R-EPOCD （rituximab， etoposide， prednisone， vincristine， cyclophosphamide， and liposomal doxorubicin） and R-CDOP （rituximab， cyclophosphamide， liposomal doxorubicin， vincristine， and prednisone） regimens in the treatment of double-expressor lymphoma （DEL）. MethodsClinical data were collected from 33 patients with DEL who were admitted to our hospital， among whom 17 received chemotherapy with R-EPOCD regimen and 16 with R-CDOP regimen. The therapeutic effects and adverse reactions of the two regimens were compared. ResultsThe final therapeutic effects were evaluable in 28 patients. The complete remission （CR） rate of the R-EPOCD group （n=13） was higher than that of the R-CDOP group （n=15）， but the difference was not significant （84.6% vs 60.0%，χ2=2.068，P>0.05）. There were no significant differences in overall survival and progression-free survival at a median follow-up of 13 months as well as in the incidence of grade 3/4 neutropenia between the two groups （P>0.05）. ConclusionCompared with R-CDOP， the R-EPOCD regimen yields a higher CR rate with tolerable adverse reactions.

[KEY WORDS]lymphoma， large B-cell， diffuse; drug therapy; treatment outcome; drug-related side effects and adverse reactions

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤，占全部非霍奇金淋巴瘤的35%～40%，其臨床表現(xiàn)和預(yù)后等具有高度的異質(zhì)性。雙表達(dá)淋巴瘤（DEL）是指Myc蛋白和B細(xì)胞淋巴瘤因子（Bcl）-2蛋白或Bcl-6蛋白同時(shí)高表達(dá)的淋巴瘤[1]。 DEL與DLBCL非特殊型相比預(yù)后不佳，但2016年WHO分類并未將DEL作為獨(dú)立的亞型分出，而是仍將其歸于DLBCL[2]。目前，臨床上治療DLBCL主要采用R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松聯(lián)合用藥），治愈率60%～70%，有30%～40%的DLBCL病人會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性[1]。目前國內(nèi)外對(duì)于DEL治療相關(guān)研究較少，且尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文對(duì)我院收治33例初治DEL病人臨床資料進(jìn)行回顧性分析，比較R-EPOCD（利妥昔單抗、依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星脂質(zhì)體）與R-CDOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星脂質(zhì)體、長春新堿、潑尼松）方案治療的效果和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2016年5月30日—2019年8月31日于我院淋巴瘤科住院治療、經(jīng)病理檢查確診的初治DEL病人33例的臨床資料。33例病人中，男20例（60.6%），女13例（39.4%）;年齡為21～76歲，平均59歲。33例病人中共有21例（63.6%）接受熒光原位雜交（FISH）檢測，17例檢測結(jié)果為陰性，4例存在Bcl-6或Bcl-2基因易位，未發(fā)現(xiàn)雙重打擊淋巴瘤（DHL）病人。17例病人應(yīng)用R-EPOCD方案化療（A組），16例應(yīng)用R-CDOP方案化療（B組）。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人年齡18～75歲;②初次診斷、符合WHO淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（2016版）[2]，組織病理學(xué)證實(shí)為DLBCL;③免疫組織化學(xué)染色（ZHC）顯示Myc≥40%，Bcl-2≥50%或Bcl-6≥50%;④至少有一處可測量病灶，病灶最長徑≥1.5 cm或短徑≥1.0 cm;⑤主要臟器（肝臟、腎臟、心臟、肺臟等）基本功能正常;⑥美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分≤2分;⑦取得病人及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①初次診斷前1年內(nèi)曾確診或治療過非霍奇金淋巴瘤之外的惡性腫瘤;②初次診斷前2個(gè)月內(nèi)接受過其他抗腫瘤治療;③妊娠期及哺乳期婦女;④原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、原發(fā)睪丸淋巴瘤;⑤合并未控制的活動(dòng)性感染（如感染活動(dòng)性結(jié)核或人類免疫缺陷病毒等）;⑥合并嚴(yán)重的未控制的疾病（如未控制的高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛等）。

1.3治療方法

1.3.1R-EPOCD方案①利妥昔單抗375 mg/m2第0天靜脈泵入;②依托泊苷50 mg/m2第1～4天，長春新堿0.4 mg/m2第1～4天，多柔比星脂質(zhì)體25 mg/m2第1天，以上3種藥物混合后持續(xù)靜脈滴注;③環(huán)磷酰胺750 mg/m2第5天靜脈滴注;④潑尼松100 mg第1～5天口服。年齡>70歲的病人采用R-EPOCD減量方案，即依托泊苷、長春新堿兩種藥物均減量25%，余藥物劑量及治療時(shí)間不變。共有4例（23.5%）病人采用減量方案。

1.3.2R-CDOP方案①利妥昔單抗375 mg/m2第0天靜脈泵入;②環(huán)磷酰胺750 mg/m2第1天，多柔比星脂質(zhì)體25 mg/m2第1天，長春新堿1.4 mg/m2第1天，靜脈滴注;③潑尼松100 mg第1～5天口服。

兩種方案治療均是每21 d為1個(gè)周期，化療結(jié)束以后48 h病人均應(yīng)用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF，新瑞白）6 mg預(yù)防性升白細(xì)胞。

1.4療效評(píng)估

所有病人在每周期化療開始前均接受淺表淋巴結(jié)、消化系統(tǒng)、腹膜后淋巴結(jié)及泌尿系統(tǒng)彩色多普勒超聲檢查，行超聲心動(dòng)圖和心電圖及乳酸脫氫酶（LDH）、β2微球蛋白（β2-MG）、血常規(guī)、CD4計(jì)數(shù)、免疫球蛋白等指標(biāo)檢測。治療3周期后和治療結(jié)束行PET-CT或增強(qiáng)CT檢查評(píng)估療效。初次治療存在骨髓累及的病人在治療中期復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞及骨髓病理。根據(jù)Cheson療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）等 [3]。

1.5不良反應(yīng)

應(yīng)用美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE，4.03版本），對(duì)所有病人治療過程中出現(xiàn)的血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。

1.6隨訪

通過病案系統(tǒng)或電話進(jìn)行隨訪。隨訪截止時(shí)間為2019年9月1日，中位隨訪時(shí)間為13（4～33）個(gè)月?？偵嫫冢∣S）定義為從初次化療開始至死亡或隨訪截止時(shí)間。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為從初次化療開始至復(fù)發(fā)、進(jìn)展、死亡或隨訪截止時(shí)間。觀察指標(biāo)為CR率、PR率、總體反應(yīng)率（ORR）、不良反應(yīng)、OS和PFS。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法;應(yīng)用K-M法繪制生存分析曲線;應(yīng)用Log-rank 進(jìn)行單因素分析，用Cox回歸模型對(duì)有意義的因素進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基線資料特征

本文33例DEL病人中60歲以下者占60.6%，大多為非生發(fā)中心（non-GCB）型（78.8%），分期較晚（Ⅲ期/Ⅳ期者占69.7%）。Myc和Bcl-2或Bcl-6共表達(dá)占60.6%，三者同時(shí)高表達(dá)占39.4%。根據(jù)國際預(yù)后指數(shù)（IPI）進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，高中危及高危組病人與低危及低中危組比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（51.5% vs 48.5%，P>0.05）。R-EPOCD組和R-CDOP組病人年齡、性別、分期、細(xì)胞起源、IPI評(píng)分等基線資料比較差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2近期療效

R-EPOCD組和R-CDOP組分別有13例（其余4例尚未進(jìn)行影像學(xué)檢查）和15例（其余1例尚未進(jìn)行影像學(xué)檢查）可評(píng)估療效。兩組的ORR均為100%。R-EPOCD組CR率為84.6%（11/13），PR率為15.4%（2/13）;R-CDOP組CR率為60.0%（9/15），PR率為40.0%（6/15），R-EPOCH組CR率高于R-CDOP組，但差異無顯著性（χ2=2.068，P=0.221）。中位隨訪時(shí)間13個(gè)月，R-EPOCD組病人平均生存時(shí)間為21.583（95%CI=18.925～24.242）個(gè)月，明顯短于R-CDOP組的平均生存時(shí)間29.406（95%CI=24.791～34.022）個(gè)月。Log-rank檢驗(yàn)顯示，兩組OS差異無顯著性（χ2=0.133，P>0.05）（圖1）。R-EPOCD組6個(gè)月OS率為91.7%，R-CDOP組為91.9%（P>0.05）。兩種療法6、12、24個(gè)月OS率差異無顯著性（P>0.05）。R-EPOCD組病人平均PFS為20.165（95%CI=16.616～23.713）個(gè)月，而R-CDOP組平均PFS為25.698（95%CI=19.673～31.724）個(gè)月，兩組PFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.388，P>0.05）（圖2）。R-EPOCD組12個(gè)月PFS率為79.1%，R-CDOP組為74.5%，兩組比較差異無顯著性（P>0.05）。Log-rank分析顯示，R-CDOP組年齡≤60歲病人的PFS高于年齡>60歲病人（P=0.030），IPI評(píng)分0～2分病人的PFS高于3～5分病人（P=0.030）。

將全部DEL病人納入分析，結(jié)果顯示，LDH升高、有B癥狀、骨髓受累是影響DEL病人OS的危險(xiǎn)因素（P=0.007～0.041）;分期、IPI評(píng)分、骨髓受累是影響PFS的危險(xiǎn)因素（P=0.026～0.045）。

2.4不良反應(yīng)

本文33例病人共完成210個(gè)周期化療，其中R-EPOCD組病人完成97個(gè)周期化療，R-CDOP 組病人完成113個(gè)周期化療。R-EPOCD組主要不良反應(yīng)為Ⅰ/Ⅱ度貧血（57.7%）和Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞減少（47.4%），與R-CDOP組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。余不良反應(yīng)均較為輕微。R-EPOCD組發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為20.6%，顯著高于R-CDOP組（P=0.000）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重肝、腎功能不全。兩組治療完成率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（94% vs 100%，P>0.05）。見表2。

3討論

DLBCL是一種臨床特征、分子遺傳等方面異質(zhì)性較強(qiáng)的淋巴瘤，其中DEL占DLBCL的30%[4]。DEL具有諸多預(yù)后不良因素，如年齡大于60歲、分期多為Ⅲ/Ⅳ期、ECOG評(píng)分差、多個(gè)結(jié)外器官受累等[5]。本研究中Ⅲ/Ⅳ期病人占69.7%，結(jié)外受累占75.8%，LDH升高占51.5%，與HU等[6]報(bào)道一致，但本研究DEL病人以60歲以下病人為主。國外研究顯示，應(yīng)用R-CHOP方案治療DEL病人5年OS和PFS僅為30%[6]。目前無統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)的DEL治療方案。

1991年，LAI等[7]體外研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)的低濃度藥物暴露可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞抗藥性。美國國家研究所（NCI）根據(jù)此發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)了持續(xù)靜脈滴注96 h的EPOCH（依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星）方案，應(yīng)用于初治高危的B細(xì)胞淋巴瘤以及復(fù)發(fā)/難治的B細(xì)胞淋巴瘤均取得了良好的療效及安全性[8-11]。相關(guān)研究應(yīng)用R-EPOCH方案治療DHL取得了一定效果[1，12-13]，因此國內(nèi)外學(xué)者嘗試應(yīng)用R-EPOCH方案治療DEL。劉薇等[14]應(yīng)用R-EPOCH方案治療27例DEL病人取得良好近期療效，總體有效率為96.3%，CR率74.1%，PR率22.2%，預(yù)計(jì)病人2年P(guān)FS和OS均在80%以上。ZHANG等[15]的回顧性研究結(jié)果顯示，R-EPOCH相對(duì)于R-CHOP方案并未使DEL病人增加獲益。BARTLETT等[16]研究認(rèn)為，R-EPOCH方案不能改善DEL病人（n=42）的PFS和OS。本研究顯示，R-EPOCD和R-CDOP方案治療病人的OS和PFS差異均無顯著性，與相關(guān)研究結(jié)果一致。由于目前研究納入病例數(shù)量有限且大多為回顧性研究，關(guān)于R-EPOCH方案治療DEL的效果需要大樣本、前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

本研究對(duì)210個(gè)化療周期不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，R-EPOCD組發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為20.6%，兩組Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低發(fā)生率差異無顯著性，與相關(guān)研究結(jié)果不一致[16]。其原因可能與本研究中R-EPOCD組預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF有關(guān)[17-18]。本文結(jié)果顯示，R-EPOCD組Ⅲ/Ⅳ度貧血及Ⅲ/Ⅳ度血小板降低發(fā)生率顯著高于R-CDOP組，說明R-EPOCD組骨髓抑制程度相對(duì)較重;R-EPOCD組心電圖異常發(fā)生率高于R-CDOP組，但均為輕度異常且未發(fā)生致命性心律失常、心力衰竭，考慮與多柔比星脂質(zhì)體的應(yīng)用有關(guān)。

近年來人們對(duì)DHL、DEL預(yù)后不良的因素及機(jī)制進(jìn)行了研究。HU等[6]研究發(fā)現(xiàn)Myc/Bcl-2型DEL常見于non-GCB亞型，而DHL從細(xì)胞起源上來說常見于GCB亞型。STAIGER等[19]研究顯示，non-DEL病人non-GCB亞型預(yù)后差于GCB亞型，而DEL病人中GCB亞型預(yù)后差于non-GCB亞型。提示DEL可能存在與DHL不同的發(fā)病機(jī)制，僅根據(jù)細(xì)胞起源分類不能識(shí)別預(yù)后較差的亞型。Myc/Bcl-2蛋白型DEL可以通過Myc/Bcl-2基因重排之外的機(jī)制，如NF-κB途徑，導(dǎo)致Myc/Bcl-2蛋白過表達(dá)[20]。JOHNSON等[21]認(rèn)為Myc/Bcl-2雙表達(dá)的DLBCL預(yù)后優(yōu)于Myc/Bcl-2單表達(dá)者，Myc/Bcl-2同時(shí)表達(dá)導(dǎo)致DEL的不良預(yù)后。YE等[22]研究發(fā)現(xiàn)，Myc/Bcl-6型DEL比Myc/Bcl-2型DEL預(yù)后好，Myc/Bcl-2/Bcl-6三表達(dá)與Myc/Bcl-2雙表達(dá)相比并未增加不良預(yù)后。

綜上所述，DEL預(yù)后不良。R-EPOCD方案較R-CDOP方案提高了DEL病人的CR率，由于樣本量較少PFS和OS無明顯延長，未來需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。R-EPOCD方案中多柔比星脂質(zhì)體以及新瑞白的應(yīng)用有利于病人耐受化療，心臟、肝臟、腎臟等化療毒性無明顯增加，感染機(jī)會(huì)亦未明顯增加，幾乎所有病人均可完成既定治療計(jì)劃。由于本文為回顧性臨床研究且樣本量較小，日后仍需要大樣本、前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討更為有效的治療方案。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）