吳 倩 張志勇

1華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北唐山，063000；2唐山市工人醫(yī)院病理科，河北唐山，063000

角化棘皮瘤(keratoacanthoma, KA)是臨床上比較常見(jiàn)但誤診率較高的表皮腫瘤[1]，多數(shù)表現(xiàn)為孤立性、突出于皮膚表面的腫物，多數(shù)病例具有數(shù)月內(nèi)迅速生長(zhǎng)的病史，好發(fā)于頭面部等陽(yáng)光易于照射的部位，部分病例可發(fā)生早期鱗狀細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱(chēng)鱗癌)，但極少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單發(fā)型患者手術(shù)治療的效果較好。本研究針對(duì)我院收治的56例KA患者的臨床特點(diǎn)、病理特征及預(yù)后進(jìn)行分析，以期為臨床工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月至2020年1月唐山市工人醫(yī)院病理科確診的56例KA患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：腫物均行手術(shù)切除，并經(jīng)病理學(xué)確診，符合《麥基皮膚病理學(xué)-與臨床的聯(lián)系》中的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有其他器官惡性腫瘤；②術(shù)前行放、化療者；③伴有風(fēng)濕免疫性疾病及嚴(yán)重內(nèi)科疾病的患者。

1.2 方法 復(fù)習(xí)所有病例的臨床和病理資料，重點(diǎn)分析患者的病史特點(diǎn)、皮損特征及組織病理特征，并電話隨訪調(diào)查預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 病史特點(diǎn) 本組中男34例，女22例，男：女約為1.5∶1?；颊甙l(fā)病年齡21～85歲，平均(60.73±14.29)歲，中位年齡63歲。病史10余天～20余年。發(fā)病部位：面部33例(58.9%)，四肢遠(yuǎn)端11例(19.6%)，手部4例(7.1%)，頭皮3例(5.4%)，臀部2例(3.6%)，頸部1例(1.8%)，腰部1例(1.8%)及陰阜1例(1.8%)。56例中7例伴有早期鱗癌，1例左下肢伴巨大型KA且同時(shí)伴有HPV病毒感染。

2.2 皮損特征 本組中55例皮損的最大徑為0.3～4.0 cm，平均為(1.03±0.61)cm,其中49例(87.50%)患者起初由丘疹逐漸生長(zhǎng)為質(zhì)稍硬、邊界清楚的高于皮膚表面的隆起型腫物，且10例患者表現(xiàn)為在1周～6個(gè)月內(nèi)有明顯的腫物生長(zhǎng)加速的癥狀；6例表現(xiàn)為平坦型的病變，未見(jiàn)高出皮膚表面的特征；另1例為巨大型KA，最大直徑12 cm。

2.3 組織病理特征 49例病變呈隆起型腫物，其中47例呈典型的“火山口樣”圓頂形結(jié)節(jié)，填充性皮膚的凹陷區(qū)；6例皮膚表面可見(jiàn)0.5～1.5 cm的輕微粗糙區(qū)，1例表現(xiàn)為最大直徑12 cm的灰褐色腫物，糜爛實(shí)性質(zhì)軟。

鏡下所見(jiàn)：腫瘤生長(zhǎng)呈火山口樣，表皮凹陷并呈乳頭瘤樣增生，角化亢進(jìn)，可見(jiàn)中央充滿(mǎn)角蛋白的“隕石坑”樣形態(tài)，其周?chē)煌怀龅谋砥み吘壈@的“唇樣”特征性改變(圖1)，腫瘤中下部呈假上皮瘤樣增生，細(xì)胞漿淡染，上皮腳不規(guī)則延伸至真皮，間質(zhì)可見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，部分可見(jiàn)中性粒細(xì)胞(圖2) 。1例見(jiàn)明顯汗腺導(dǎo)管反應(yīng)性顯著增生(圖3)。7例早期鱗癌，可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞異型增生，細(xì)胞異型性明顯，上皮角向下不規(guī)則延伸局灶突破基底膜，并呈中到重度的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的間質(zhì)反應(yīng)(圖4、5)，真皮層內(nèi)可見(jiàn)表皮島且其Ki-67指數(shù)增高(圖6)；免疫組化：P16(灶+)(圖7、8)。

圖1 KA典型的“唇樣”結(jié)構(gòu)(HE，×40)圖2 假上皮瘤樣增生，細(xì)胞漿淡染，及急慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×40)圖3 明顯的汗腺導(dǎo)管反應(yīng)性增生(HE，×20)圖4、5 KA伴局灶早期鱗癌，細(xì)胞異型性明顯，突破基底膜，伴明顯間質(zhì)反應(yīng)(HE，×40)

圖6 表皮島(HE，×400)圖7 P16(灶+)(SP，×20)圖8 熱點(diǎn)區(qū)Ki-67(SP，×100)

2.4 隨訪 本組共20例患者獲得隨訪，隨訪時(shí)間為術(shù)后4～36個(gè)月。其中3例復(fù)發(fā)，其中1例為單發(fā)型KA伴早期鱗癌者，術(shù)后約2～3個(gè)月復(fù)發(fā)；1例為泛發(fā)型KA，表現(xiàn)為術(shù)后1個(gè)月左右術(shù)區(qū)周?chē)鷱?fù)發(fā)，再次行手術(shù)治療；另1例為全身泛發(fā)型KA，4次因臨床診斷為“角化棘皮瘤復(fù)發(fā)”行腫物切除，且術(shù)后皮損病理結(jié)果皆與臨床診斷一致，該患者于首次確診20年后全身多處病灶放棄治療因本病死亡，其親代有同類(lèi)皮損病史。

3 討論

表皮腫瘤的發(fā)生涉及遺傳、感染、物理化學(xué)、免疫等多種因素相互作用，KA是臨床上常見(jiàn)的表皮腫瘤，好發(fā)易暴露于日光照射的部位，其發(fā)病機(jī)制可能與紫外線導(dǎo)致的TP53基因突變有關(guān)[3]，臨床上多以孤立型最常見(jiàn)，直徑>3 cm者稱(chēng)為巨大型KA[4]，近年研究顯示其可能與人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染有關(guān)，其引起的免疫應(yīng)答破壞可能是巨大型KA的發(fā)病機(jī)制之一。也有實(shí)驗(yàn)研究表明[5]載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣蛋白3G(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic 3 protein G, APOOBEC3G)在低表達(dá)時(shí)通過(guò)抑制病毒的復(fù)制而具有廣譜的抗病毒活性，在對(duì)抗HPV感染的過(guò)程中而誘發(fā)了廣泛的基因突變使其高表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)基因組不穩(wěn)定性增加，從而參與表皮腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。APOOBEC3G在大部分HPV感染的尖銳濕疣組織中呈高水平表達(dá)，在KA、SCC中呈中等水平表達(dá)，在正常組織中呈低水平表達(dá)。除此之外，研究顯示[6]PD-L1在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，引起腫瘤微環(huán)境免疫監(jiān)視功能的降低，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，PD-1/PD-L1信號(hào)通路可能參與SCC和KA發(fā)病。

本研究顯示男性的發(fā)生率高于女性，且與中老年人為主，發(fā)病部位以面部和四肢遠(yuǎn)端為主。本組中7例伴早期鱗癌，20例獲得隨訪的患者中3例復(fù)發(fā)，其中1例死亡，提示角化棘皮瘤具有明顯的惡性生物學(xué)行為，尤其是復(fù)發(fā)患者或泛發(fā)型患者，臨床中應(yīng)當(dāng)予以高度關(guān)注。本組發(fā)現(xiàn)1例左下肢伴巨大型KA且同時(shí)伴有HPV病毒感染，提示KA的發(fā)生可能與HPV感染有關(guān)，患者腫物生長(zhǎng)迅速，伴有破潰、惡臭，見(jiàn)大量膿性分泌物及豆腐渣樣物流出。

對(duì)于KA和鱗癌(squamous cell carcinoma, SCC)的鑒別尚沒(méi)有特異性的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示，KA的發(fā)病年齡較小，鱗癌的發(fā)病年齡較大[7]。KA常有初發(fā)圓頂型結(jié)節(jié)或紅色丘疹，常在2～3個(gè)月內(nèi)迅速生長(zhǎng)，部分患者的皮損具有大多可在1年左右自行消退的特點(diǎn)[8]。侵襲性SCC無(wú)“生長(zhǎng)-靜止-消退”的動(dòng)態(tài)生長(zhǎng)期，是一種進(jìn)展性的惡性腫瘤，可發(fā)生轉(zhuǎn)移。從組織學(xué)特點(diǎn)方面KA具有“唇狀”邊緣的剖面結(jié)構(gòu)，火山口中充滿(mǎn)角質(zhì)和半球形結(jié)構(gòu)，腫瘤巢內(nèi)灶狀中性粒細(xì)胞聚集是KA的特征，常伴有汗腺導(dǎo)管反應(yīng)性顯著增生，發(fā)生癌變的KA常有中到重度的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。而在SCC中表皮細(xì)胞增大，排列擁擠，細(xì)胞核大深染，胞漿比增大，細(xì)胞異型性明顯，具有非典型核分裂和間質(zhì)浸潤(rùn)，除此之外更常見(jiàn)到嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，易看見(jiàn)細(xì)胞間橋。有研究顯示[7]，CK17和Ki-67可能是鑒別SCC和KA有效的免疫組化標(biāo)記物。SCC表現(xiàn)為彌漫性Ki-67染色模式，該模式被定義為基底細(xì)胞和基底上/中央細(xì)胞的染色，KA表現(xiàn)為中心型CK17染色模式，該模式被定義為：①CK17的表達(dá)僅限于中心(腫瘤細(xì)胞小葉的基底上或內(nèi)三分之二)，沒(méi)有周邊染色；②腫瘤小葉的外圍/基底細(xì)胞染色弱于中央/基底上細(xì)胞。Ki-67診斷鱗癌的敏感度和特異度分別為81%和100%，CK17診斷KA的敏感度為92%，特異度為70%[7]。KA高表達(dá)PTEN，鱗癌低表達(dá)PTEN。P16可能是鑒別角化棘皮瘤惡變的重要指標(biāo)，即 p16在KA癌變的細(xì)胞中呈陽(yáng)性表達(dá)[9，10]。對(duì)于KA和高分化SCC、KA型SCC難以鑒別的病例，應(yīng)采取積極治療并密切注意隨訪復(fù)查情況，對(duì)于復(fù)發(fā)者應(yīng)及時(shí)完整切除加抗細(xì)菌感染等對(duì)癥治療。由于KA癌變、高分化SCC預(yù)后較好，應(yīng)予以重視但應(yīng)避免過(guò)度治療[11]。對(duì)于單發(fā)型KA，手術(shù)治療是標(biāo)準(zhǔn)，泛發(fā)型KA可采用異維A酸、甲氨蝶呤[12]、激光治療等方法。也有研究顯示光動(dòng)力療法[13]、平陽(yáng)霉素[14]等治療方式也有一定的臨床效果。

角化棘皮瘤好發(fā)于中老年人群，并常出現(xiàn)在易暴露于陽(yáng)光照射的面部以及四肢遠(yuǎn)端，單發(fā)型患者手術(shù)切除皮損治療效果良好，部分病例伴有惡性轉(zhuǎn)變，皮損的組織病理學(xué)檢查對(duì)疾病的正確診治起積極作用。