補救性血管成形術在大動脈閉塞性急性缺血性腦卒中的應用研究

夏文卿 蔣琳 卜香葉 黃煥 牛國忠 殷聰國

腦卒中以其高發(fā)病率和高致殘率成為嚴重威脅人類健康的一類重大疾病，其中急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中的80%[1]。靜脈溶栓仍是發(fā)病4.5 h以內(nèi)的AIS的首選治療方法[2]。2015年MR CLEAN等五大臨床研究結(jié)果顯示，對于經(jīng)過篩選的前循環(huán)大動脈閉塞性AIS患者，機械取栓（mechanical thrombectomy，MT）可帶來明顯獲益，因此，國內(nèi)外相關指南得以改寫[3-7]。DAWN和DEFUSE 3研究指出，對于經(jīng)過充分灌注成像評估的前循環(huán)大動脈閉塞性AIS，取栓時間窗延長到了24 h[8-9]。采用新一代取栓裝置的MT雖然可以有效提高血管再通率，改善患者功能性預后，但是對于合并動脈粥樣硬化基礎的串聯(lián)病變以及原位狹窄，有時無法達到血流復流的目的，需要采取一系列補救措施，包括血管成形術、動脈溶栓、使用替羅非班等。其中補救性血管成形術包括支架成形術和單純球囊擴張術。本研究旨在觀察補救性血管成形術治療大動脈閉塞性AIS的有效性及安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年6月至2018年7月在浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受MT術的大動脈閉塞性AIS患者223例。根據(jù)是否行補救性血管成形術，將患者分為血管成形術組和單純MT組兩組。所有入組患者術前均行頭顱CT平掃、頭頸聯(lián)合CT血管造影（CTA）及頭顱CT灌注成像（CTP），選用MISTAR軟件行CTP評估。納入標準：（1）卒中前改良Rankin評分量表（modified Rankin scale score，mRS）≤2分；（2）頭頸聯(lián)合CTA證實梗死是由頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、基底動脈、大腦后動脈或椎動脈閉塞引起的；（3）年齡≥18歲；（4）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分≥6分；（5）Alberta早期 CT評分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）≥6 分；（6）發(fā)病到股動脈穿刺時間≤24 h；（7）核心梗死體積≤70 ml；（8）缺血區(qū)/梗死核心區(qū)體積比≥1.8；（9）缺血區(qū)與梗死核心區(qū)錯配＞15 ml。排除標準：（1）活動性出血或已知有明顯出血傾向者；（2）嚴重心、肝、腎功能不全者；（3）血糖≥22.2 mmol/L 或≤2.7 mmol/L；（4）藥物無法控制的嚴重高血壓；（5）頭顱CT平掃見顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 靜脈溶栓 發(fā)病4.5 h內(nèi)排除靜脈溶栓禁忌證的患者均予注射用阿替普酶（recombinant human tissue plasminogen activator for injection，rtPA)（德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，50 mg/50 ml，S20110052）靜脈溶栓，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，其中10%在1 min內(nèi)靜脈注射，其余持續(xù)泵注1 h。

1.2.2 MT 選用右側(cè)股動脈入路，改良Seldinger技術穿刺置入8F動脈鞘（美國Cordis公司）。選用8F或6F Envoy指引導管（美國Cordis公司）支撐，如頸內(nèi)動脈、椎動脈起始部閉塞，首先選用指引導管負壓抽吸；如考慮近端為動脈粥樣硬化基礎的串聯(lián)病變，根據(jù)病變直徑選擇5F或6F Navien中間導管（美國EV3公司）越過近端病變，選用0.36 mm Sychro 2微導絲（美國Stryker公司）通過閉塞段，經(jīng)Rebar-18微導管（美國EV3公司）手推造影確認閉塞段及遠端血管通暢，經(jīng)微導管釋放Solitaire-AB/Solitaire-FR支架（美國EV3公司）于血栓處，再次造影確認支架位置良好，等待5 min，待支架與血栓充分接觸后取出支架，同時使用50 ml注射器持續(xù)抽吸指引導管及中間導管，取栓次數(shù)≤5次，如血管再通，未見明顯血管狹窄，終止手術。如存在責任血管狹窄，每15 min復查1次血管造影，共進行3次，如遠端血流仍未得到有效的再灌注，根據(jù)術者判斷給予補救性血管成形術。

1.2.3 補救性血管成形術 根據(jù)術者經(jīng)驗和病變特點選用合適的球囊或支架行血管成形術。（1）頸內(nèi)動脈起始部病變：選用Viatrac球囊（美國雅培公司）行球囊擴張，如需行頸內(nèi)動脈支架成形術，植入Acculink/Xact（美國雅培公司）或Protégé（美國EV3公司）頸動脈自膨支架。（2）椎動脈起始部病變：選用Maverick球囊（美國波斯頓科技公司）行球囊擴張，如需行椎動脈支架成形術，植入Apollo（中國微創(chuàng)公司）或Herculink（美國雅培公司）球擴支架。（3）顱內(nèi)段病變：首選Maverick球囊（美國波斯頓科技公司）行球囊擴張，如血流不能維持，植入Apollo球擴支架（中國微創(chuàng)公司）或Neuroform EZ自膨支架（美國史賽克公司）。

1.2.4 替羅非班的使用 選用替羅非班氯化鈉注射液（中國遠大醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：5 mg/100 ml，批號：H20041165），說明書推薦首劑最大劑量為 10 μg/kg，給藥速度為 1 ml/min（50 μg/min），靜脈最大維持劑量為0.15 μg/（kg·min）?？紤]到出血風險，本研究給藥方式為首劑靜脈注射，后續(xù)靜脈維持，首劑均給予最大劑量的2/3（6.7 μg/kg），靜脈維持劑量為最大劑量的1/2[0.08 μg/（kg·min）]。

1.2.5 判定標準 （1）術中動脈粥樣硬化判定標準[10]：①動脈狹窄程度≥70%；②任何程度的狹窄伴遠端血流下降；③反復支架取栓后再閉塞；滿足上述3項中任意一項即為動脈粥樣硬化。（2）根據(jù)歐洲急性卒中協(xié)作研究-Ⅲ（ECASSⅢ）標準[11]將癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhagic，sICH）定義為NIHSS評分增加≥4分的任何類型出血。（3）血管內(nèi)介入治療使用改良TICI分級（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）進行評估，mTICI 2b/3 級作為血管內(nèi)介入治療技術成功的標準。（4）臨床結(jié)果記錄90 d mRS評分，良好預后定義為mRS評分≤2分。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料組間比較采用 x2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料及血管內(nèi)介入治療方法比較223例大動脈閉塞性AIS患者中，考慮合并動脈粥樣硬化行補救性血管成形術62例（血管成形術組），行單純MT 161例（單純MT組）。215例（96.4%）患者血管得到有效再通。血管成形術組患者糖尿病比例、后循環(huán)梗死比例、術中使用替羅非班的比例均高于單純MT組，冠心病比例、房顫比例均低于單純MT組，發(fā)病到穿刺時間、穿刺到再通時間均長于單純MT組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組患者血管再通率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料及血管內(nèi)介入治療方法比較

2.2 兩組患者sICH及預后比較 223例患者中，前循環(huán)梗死167例，后循環(huán)梗死56例；120例（53.8%）患者獲得良好預后。兩組患者sICH發(fā)生率、90 d良好預后和90 d死亡率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。根據(jù)梗死部位，將患者分為前循環(huán)梗死和后循環(huán)梗死兩個亞組，兩個亞組中血管成形術組和單純MT組sICH發(fā)生率、90 d mRS評分和90 d死亡率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者sICH及預后比較[例（%）]

3 討論

本研究入組223例大動脈閉塞性AIS患者，其中161例行單純MT治療，155例（96.3%）患者獲得有效再通；62例行補救性血管成形術，60例（96.8%）患者獲得有效再通。補救性血管成形術提高了單純?nèi)∷ㄊ』颊叩难茉偻?，且不會增加sICH發(fā)生率和死亡率，與單純?nèi)∷ǔ晒颊呦啾?，同樣可以改善患者的功能性預后。

本研究發(fā)現(xiàn)血管成形術組患者糖尿病比例高于單純MT組，冠心病比例、房顫比例均低于單純MT組。這可能與發(fā)病機制有關，單純MT組更多為心源性栓塞，而血管成形術組多合并動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是亞洲人群AIS最常見的病因之一，中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄登記研究發(fā)現(xiàn)我國AIS患者中顱內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)病率高達46.6%[12]。其中后循環(huán)顱內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)病率更高[13]，與本研究后循環(huán)大動脈閉塞性AIS患者更多采取補救性血管成形術的結(jié)果相符。HERMES薈萃分析顯示，五大研究中29%行MT血管再通失敗，其中最主要的原因是顱內(nèi)動脈粥樣硬化合并原位血栓形成，即使術中血管獲得再通，再閉塞率仍高達77%[14-15]。為了防止這類患者術中反復再閉塞，相關文獻推薦使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa血小板抑制劑及血管成形術等補救性方法[16]。雖然有文獻報道對于合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化的患者，MT失敗后行補救性血管成形術可能是安全有效的，但是這些研究受其回顧性和補救方法缺乏統(tǒng)一性的限制[17-19]。本研究對單中心223例患者進行了回顧性統(tǒng)計分析，認為補救性血管成形術可以改善大動脈閉塞性AIS患者的功能性預后，不會增加sICH和死亡率。

目前由后循環(huán)大動脈閉塞引起的AIS，因缺乏隨機對照研究，血管內(nèi)治療的安全性及有效性仍不能確定，美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會指南的推薦水平相對較低（Ⅱb級推薦，C級證據(jù)）[20]。Kang等[21]回顧性分析了212例行MT的急性基底動脈閉塞患者，其中91.5%的患者得到有效的再灌注治療，90 d良好預后為44.8%，死亡率為16%。本研究入組了56例行血管內(nèi)介入治療的后循環(huán)大動脈閉塞性AIS的患者，96.4%（54/56）的患者血流達到mTICI 2b/3級，90 d良好預后為58.9%（33/56），死亡率為17.9%（10/56），與前循環(huán)五大臨床研究及相關后循環(huán)血管內(nèi)介入治療文獻報道數(shù)據(jù)基本相符。

本研究發(fā)現(xiàn)，血管成形術組患者發(fā)病到穿刺時間更長，對缺血耐受能力更強。這可能與合并動脈粥樣硬化的患者，存在缺血預耐受和更好的側(cè)支代償有關[10]。而血管成形術組患者穿刺到再通時間更長考慮與術中更多的用藥、操作以及反復的觀察有關。

替羅非班作為一種半衰期短，起效快的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa血小板抑制劑，相關文獻報道了其在缺血性卒中治療中的安全性及有效性[22-23]。本研究中血管成形術組更多的使用替羅非班，以達到血管再通的目的。相關文獻對于替羅非班在AIS血管內(nèi)介入治療中的應用是否會增加sICH存在不同的觀點，這可能與替羅非班的用量和給藥方式不同有關。Kellert等[24]研究發(fā)現(xiàn)替羅非班的使用會增加AIS血管內(nèi)介入治療的不良預后和致死性腦出血。Zhao等[25]研究發(fā)現(xiàn)小劑量替羅非班的使用（0.25～0.5 mg動脈內(nèi)給藥，0.2～0.25 mg/h靜脈維持）與sICH無關。Wu等[26]研究發(fā)現(xiàn)替羅非班的使用會提高血管內(nèi)介入治療的出血風險，隨著替羅非班劑量的增加，出血風險明顯升高?；谝陨涎芯?，本研究替羅非班給藥方式為首劑2/3最大劑量靜脈注射，后續(xù)1/2最大劑量靜脈維持。

本研究存在一定的局限性：（1）這是一項單中心的回顧性研究；（2）補救性血管成形術的時機和具體方法由術者自行決定，這可能導致選擇偏倚；（3）相對較小的樣本量可能會影響統(tǒng)計結(jié)果；（4）為提高血管再通改善患者預后，本研究對照組沒有設立單純靜脈溶栓組和單純MT失敗未行補救性治療組。仍需要進一步擴大樣本量來確定補救性血管成形術的最佳時機、具體方法以及術中的抗血小板藥物的運用等問題。