李 晨,鄒來(lái)玉,陳林均,吳文偉,劉 青

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院感染科，福建福州 350001

隨著碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物廣泛用于治療由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)或AmpC酶的腸桿菌科細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌(CRE)感染率呈不斷上升趨勢(shì)[1]。CRE感染患者由于缺少有效的治療藥物，臨床病死率高，預(yù)后差，已成為當(dāng)前國(guó)際細(xì)菌感染領(lǐng)域最為棘手的問(wèn)題之一。本研究探討了CRE血流感染患者的治療、預(yù)后情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年1月1日至2019年12月31日本院收治的239例診斷為CRE血流感染患者的病歷資料，采集的信息包括患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、癥狀、病原學(xué)結(jié)果、治療方案、預(yù)后等。

1.2方法 收集239例CRE血流感染患者的病歷資料，探討死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。所有病原學(xué)結(jié)果均由本院細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室完成，所有菌株均采用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)的革蘭陰性桿菌鑒定卡進(jìn)行細(xì)菌鑒定，藥敏試驗(yàn)結(jié)果判斷符合美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSL)M100-S20文件標(biāo)準(zhǔn)?；颊甙l(fā)生CRE血流感染后30 d作為觀察終點(diǎn)，如果患者在30 d時(shí)仍存活納入存活組，反之納入死亡組。根據(jù)治療藥物種類(lèi)不同，采用單藥治療的患者納入單藥治療組，采用兩種或兩種以上敏感藥物聯(lián)合治療的患者納入聯(lián)合治療組。

1.3相關(guān)指標(biāo)定義 患者發(fā)生血流感染的時(shí)間定義為第1次血培養(yǎng)陽(yáng)性的血液標(biāo)本采樣時(shí)間，并作為CRE血流感染患者的觀察起點(diǎn)。近期碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物暴露定義為發(fā)生血流感染前30 d內(nèi)靜脈使用碳青霉烯類(lèi)藥物48 h以上。在病原學(xué)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果未明確前的治療為經(jīng)驗(yàn)性治療，明確感染源后的治療方案如果至少含有一種敏感藥物為目標(biāo)性治療。目標(biāo)性治療包括聯(lián)合治療(兩種或兩種以上敏感藥物聯(lián)合治療超過(guò)48 h)和單藥治療(一種敏感藥物治療超過(guò)48 h)[2]。CRE血流感染來(lái)源判斷：其他部位先于血液檢出CRE并伴隨局部相應(yīng)癥狀。

Charlson合并癥指數(shù)用來(lái)預(yù)測(cè)慢性病病死率，分值越高，病死率越高。計(jì)分方式是將指定的疾病經(jīng)適當(dāng)?shù)募訖?quán)后合計(jì)，加權(quán)分?jǐn)?shù)分為4種：1分、2分、3分及6分。Pitt菌血癥評(píng)分作為疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)被廣泛應(yīng)用于感染性疾病的評(píng)估，范圍為0～14分，≥4分通常提示病情危重和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

2 結(jié) 果

2.1研究對(duì)象的一般資料 2015年1月1日至2019年12月31日本院住院患者中發(fā)生CRE血流感染共239例，到達(dá)觀察終點(diǎn)時(shí)存活115例，死亡124例，病死率為51.88%。239例患者中男164例，女75例；年齡1個(gè)月至94歲，平均(51.9±19.8)歲；平均住院天數(shù)(41.00±31.23)d；發(fā)生血流感染時(shí)的平均住院天數(shù)(23.00±16.75)d；157例患者在住院期間入住過(guò)重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)。239例患者的科室分布如下：重癥醫(yī)學(xué)科76例，血液科69例，心外科46例，燒傷科17例，其他科室(包括神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、小兒科、泌尿外科、腎內(nèi)科等)31例。

死亡組及存活組在住院天數(shù)、此次入院前3個(gè)月是否有住院史、是否存在中性粒細(xì)胞缺乏、Pitt菌血癥評(píng)分、血流感染后72 h內(nèi)是否發(fā)生感染性休克、發(fā)生血流感染前是否有手術(shù)操作、單藥還是聯(lián)合治療方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

CRE藥敏試驗(yàn)結(jié)果中常見(jiàn)的敏感藥物包括替加環(huán)素、阿米卡星、復(fù)方磺胺甲噁唑、多黏菌素B、喹諾酮類(lèi)藥物等。單藥治療組治療方案中排名前3位的是替加環(huán)素(57例)、阿米卡星(7例)、多黏菌素B(4例)。聯(lián)合治療組治療方案中排名前3位的是替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素B(24例)，替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)(23例)，替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星(14例)。

2.2病原學(xué)結(jié)果 239例送檢標(biāo)本中檢出碳青霉烯類(lèi)耐藥肺炎克雷伯菌(CRKP)212例，大腸埃希菌14例，陰溝腸桿菌10例，產(chǎn)酸克雷伯菌2例，產(chǎn)氣腸桿菌1例。不論存活組還是死亡組，肺部、腹腔及深靜脈置管都是CRE血流感染的主要來(lái)源，兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示感染來(lái)源可能不是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表1 一般資料在兩組患者間比較

2.3生存情況 隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，聯(lián)合治療組累積生存率高于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。見(jiàn)圖1。

表2 CRE血流感染來(lái)源(n)

圖1 單藥治療組和聯(lián)合治療組的K-M生存曲線

2.4死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 利用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，尋找與CRE血流感染患者死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。ICU治療、血流感染后72 h內(nèi)休克以及中性粒細(xì)胞缺乏的HR大于1，提示以上三者為死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。住院天數(shù)、聯(lián)合治療的HR小于1，說(shuō)明這兩者為保護(hù)因素，意味著住院天數(shù)越長(zhǎng)，給予聯(lián)合治療的患者病死率更低(P<0.05)。

表3 死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

CRE血流感染患者的病死率為24%～72%[3]，CRE防控形勢(shì)嚴(yán)峻。本研究中，239例送檢標(biāo)本的病原學(xué)情況與相關(guān)研究報(bào)道的CRE以肺炎克雷伯菌為主，其次為大腸埃希菌以及陰溝腸桿菌的結(jié)果相符[3-4]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外通過(guò)一些回顧性研究[5-6]，總結(jié)了一些影響CRE患者死亡結(jié)局的危險(xiǎn)因素，并提出了治療的新方案，以降低CRE患者的病死率，提高臨床治療成功率。例如：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院回顧性分析2014年6月至2017年1月確診的CRKP血流感染患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)慢性肺病、合并感染性休克、發(fā)病時(shí)序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分≥10.5分提示預(yù)后差，血流感染前住院時(shí)間長(zhǎng)的患者預(yù)后好[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者入院前3個(gè)月有反復(fù)住院史、中性粒細(xì)胞缺乏、血流感染后72 h內(nèi)發(fā)生感染性休克的比例高于存活組，且Pitt菌血癥評(píng)分高于存活組。ICU治療、血流感染后72 h內(nèi)休克、中性粒細(xì)胞缺乏為死亡相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)[2,7-8]報(bào)道結(jié)果基本符合。此類(lèi)人群病死率高，預(yù)后差，應(yīng)積極根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。CRE檢出率較高的科室在本院主要分布于血液科、重癥醫(yī)學(xué)科、心外科、燒傷科，共占87.0%，與文獻(xiàn)[9]結(jié)果相符。這提示在上述CRE高發(fā)科室，重癥患者發(fā)生院內(nèi)感染時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性治療需考慮CRE的可能。不論存活組還是死亡組，肺部、腹腔及深靜脈置管都為血流感染的主要來(lái)源，提示尋找CRE血流感染源時(shí)要重視這些部位標(biāo)本的送檢，及時(shí)采取措施，例如拔管等，去除感染源，改善患者的預(yù)后。

目前國(guó)內(nèi)外的指南均推薦聯(lián)合用藥，我國(guó)專(zhuān)家在2015年根據(jù)我國(guó)實(shí)際情況發(fā)表了《多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專(zhuān)家共識(shí)》[10]，為腸桿菌科細(xì)菌的治療推薦了雙聯(lián)以及三聯(lián)的聯(lián)合治療方案。本研究結(jié)果亦提示，與單藥治療相比，有效的聯(lián)合治療有利于降低患者的病死率[2,6,11]。

目前治療CRE的藥物非常有限，雖然近兩年增加了多黏菌素B及頭孢他啶/阿維巴坦用于治療CRE，但這些藥物價(jià)格貴，獲得困難，無(wú)法作為常規(guī)治療CRE的藥物。因此，目前聯(lián)合治療還是以含替加環(huán)素的治療方案為主，本研究目標(biāo)性治療方案中的聯(lián)合治療方案，主要為替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素B或碳青霉烯類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)藥物，這和本地的醫(yī)保政策及藥物可及性有較大關(guān)系，也符合目前國(guó)內(nèi)外的專(zhuān)家共識(shí)推薦的以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案[10]。本研究收集的患者中仍有不少采用單藥治療，選擇的方案主要以替加環(huán)素為主，這可能與部分臨床醫(yī)師對(duì)CRE的認(rèn)識(shí)不足，僅以藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇治療方案，以及患者存在其他藥物使用的禁忌證或者經(jīng)濟(jì)較差無(wú)法負(fù)擔(dān)等原因有關(guān)。加強(qiáng)全院CRE培訓(xùn)，以及成立院內(nèi)的多重耐藥菌管理小組，對(duì)泛耐藥菌從實(shí)驗(yàn)室診斷、抗菌治療以及醫(yī)院感染控制各方面進(jìn)行規(guī)范化管理，有利于改善此類(lèi)患者的預(yù)后。

綜上所述，目前CRE感染率逐年上升，患者病死率高，針對(duì)高危人群，臨床醫(yī)師應(yīng)積極送檢標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢查及藥敏試驗(yàn)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案，給予聯(lián)合治療，以降低患者病死率，改善預(yù)后。