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      GPX2 對腸道炎癥通路的作用機制及營養(yǎng)調(diào)控的研究進(jìn)展

      2021-05-17 08:12:02楊璐璐黎力之關(guān)瑋琨廖曉鵬張海波郭冬生
      中國畜牧雜志 2021年5期
      關(guān)鍵詞:上皮炎性腸道

      楊璐璐,黎力之,關(guān)瑋琨,廖曉鵬,張海波*,郭冬生*

      (1.宜春學(xué)院生命科學(xué)與資源環(huán)境學(xué)院,江西省高等學(xué)校硒農(nóng)業(yè)工程技術(shù)研究中心,宜春市功能農(nóng)業(yè)與生態(tài)環(huán)境重點實驗室,江西宜春 336000;2.宜春學(xué)院繼續(xù)教育學(xué)院,江西宜春 336000)

      谷胱甘肽過氧化物酶2(Glutathione Peroxidase 2,GPX2)屬于GPX 家族中一種多聚體硒蛋白,活性中心為硒代半胱氨酸(SeCys)殘基,其具有保護(hù)腸道細(xì)胞免受氧化損傷、發(fā)揮抗凋亡等作用[1]。核因子-кB(Nuclear Factor-kappa B,NF-кB)與活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)是腸道炎癥通路中關(guān)鍵參與者,GPX2 對兩者均有調(diào)節(jié)作用。一方面,GPX2 介入上游核因子-кB 抑制蛋白激酶(Inhibitor of Kappa B Kinase,IKK)活性調(diào)節(jié)通路,對IKK 復(fù)合物及其磷酸化過程產(chǎn)生抑制作用,影響NF-кB 的激活和釋放,間接抑制其下游炎性基因環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase,COX)、脂氧合酶(Lipoxygenase,LOX)和腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)等表達(dá),防治腸道炎癥[2]。另一方面,GPX2 可消除雙氧化酶2(Dual Oxidase2,DUOX2)產(chǎn)生過氧化氫(Hydrogen Peroxide,H2O2)對機體的危害作用,還可抑制Wnt 信號、脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)、TNF 等細(xì)胞因子表達(dá),阻礙NADPH 氧化酶1(NADPH Oxidase 1,NOX1)介導(dǎo)產(chǎn)生ROS,進(jìn)而阻止過量ROS 引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及腸道屏障損傷,維持腸上皮細(xì)胞正常形態(tài),發(fā)揮腸道正常功能[3-4]。研究表明,缺GPX2 小鼠易發(fā)生回腸結(jié)腸炎,且在結(jié)腸炎小鼠腸道中發(fā)現(xiàn)GPX2 活性及基因水平顯著降低,補充GPX2 可緩解小鼠腸道病癥[5]。因此,本文重點綜述GPX2 參與腸道炎癥相關(guān)通路的調(diào)節(jié)作用,以期為預(yù)防動物腸道炎癥提供理論依據(jù)。

      1 GPX2 簡介

      1.1 GPX2 結(jié)構(gòu) 哺乳動物體內(nèi)GPX 中的GPX1、GPX2、GPX3、GPX4、GPX6 屬于硒蛋白[6],催化活性位點皆含SeCys 殘基,是硒在動物體內(nèi)的主要存在形式[7]。GPX 與氫過氧化物接觸過程中,谷氨酰胺的酰胺基及色氨酸的亞氨基可加固SeCys 的硒氫基,形成催化三聯(lián)體結(jié)構(gòu),增強其對氫過氧化物的攻擊性[8]。GPX2 在腸道上皮隱窩-絨毛軸基底部濃度最高,因此也被命名為GI-GPx 或GPx-GI,其結(jié)構(gòu)層次居GPX 家族第一位,屬于一種較獨立的四聚體[9]。在GPX2 中,寡聚變異體結(jié)構(gòu)將2 個扁平伸長、無規(guī)則的結(jié)構(gòu)包圍起來,其1 條側(cè)鏈伸入另一單體中央空腔中,將2 個單體亞基相連,通過α-螺旋與另外2 個單體結(jié)合形成四聚體結(jié)構(gòu),同時功能螺旋中2 條鏈間鹽橋強制固定GPX2 的單體形成同源四聚體結(jié)構(gòu),特異性催化底物與GPX2 活性中心進(jìn)行氧化還原反應(yīng)[8]。GPX2 結(jié)構(gòu)如圖1 所示。

      圖1 GPX2 結(jié)構(gòu)[8]

      1.2 GPX2 生物學(xué)功能 GPX2 可催化H2O2、叔丁基氫過氧化物、亞油酸過氧化氫等,具有強抗氧化能力[8]。Barrera 等[10]用異硫氰酸鹽與硒共同處理小腸上皮吸收性腸細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)GPX2 抗氧化能力增強,抑制了因H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。研究表明,對UVC 輻照小鼠給予蝦青素治療,其GPX2基因表達(dá)水平及抗氧化能力顯著增強,緩解氧化應(yīng)激[11]。GPX2 還可防止腸上皮細(xì)胞氧化受損,對腸道炎癥造成的動物腸黏膜萎縮、腹瀉和食欲不振等有積極治療作用[12]。GPX1和GPX2雙基因敲除小鼠其結(jié)腸黏膜嚴(yán)重受損,易發(fā)生結(jié)腸炎,補充GPX1 對緩解炎癥無任何效果,而在補充GPX2 后炎癥病程有所緩解,表明GPX2 在治療腸炎中具有重要功能[13]。Shi 等[14]在治療由硫酸葡聚糖硫酸鈉引起的大鼠結(jié)腸炎中發(fā)現(xiàn),提高結(jié)腸中GPX2 活性可以抑制白介素(IL)-1α、IL-6 等促炎因子分泌,維護(hù)結(jié)腸黏膜正常免疫功能。同時,GPX2 可抵抗因過敏原誘發(fā)的氣道炎癥;牛乳中GPX2 可降低乳腺上皮細(xì)胞受氧化損傷所引起的牛乳腺炎發(fā)病幾率[15-16]。此外,GPX2 還具有維護(hù)動物正常繁殖性能、抵御腫瘤等生物學(xué)功能[17-18]。

      2 GPX2 對動物腸道炎癥通路的影響

      GPX2 主要借助2 條途徑預(yù)防腸道炎癥發(fā)生:其一,通過降低IKK 復(fù)合物活性及擾亂其磷酸化過程,干預(yù)NF-кB 的合成釋放,進(jìn)而影響其下游炎癥通路;其二,通過減少NOX1 及DUOX2 表達(dá),阻止ROS 過量產(chǎn)生,避免上皮細(xì)胞凋亡[19-20]。

      2.1 GPX2 介導(dǎo)NF-кB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)動物腸道炎癥 NF-кB 作為炎癥等疾病發(fā)生的重要標(biāo)志物,參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤調(diào)控等生理進(jìn)程,其活化與釋放均與IKK 復(fù)合物密切相關(guān)[19]。IKK 復(fù)合物是由IKK1 與IKK2 的催化亞基及NF-κB 必需調(diào)節(jié)蛋白/IKK調(diào)節(jié)蛋白共同組成[19]。研究發(fā)現(xiàn),在NF-кB 的上游通路中,GPX2基因表達(dá)后可抑制IKK 復(fù)合物激活,間接阻止NF-кB 抑制蛋白磷酸化,使NF-кB 活性降低[21];而在NF-кB 的下游通路中,GPX2 也可通過抑制炎癥脂質(zhì)介質(zhì)COX、LOX和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(Inducible Nitric Oxide Synthase,iNOS)等基因表達(dá),緩解腸道炎癥[21]。促炎介質(zhì)COX、LOX和iNOS等作為NF-кB信號通路中的炎性基因,可導(dǎo)致免疫失調(diào)、組織損傷及炎癥反應(yīng)等發(fā)生[19]。COX2 過表達(dá)可刺激具有促炎效應(yīng)的下游生物活性物前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)產(chǎn)生,引發(fā)機體炎癥、疼痛和發(fā)熱等[22]。同樣,LOX 可催化膜脂過氧化作用,加快細(xì)胞膜流動性,破壞腸上皮屏障;iNOS 則誘導(dǎo)一氧化氮(Nitric Oxide,NO)產(chǎn)生,造成組織損傷引發(fā)炎癥[23-25]。綜上所述,在NF-кB 誘導(dǎo)的炎癥通路中,一方面,GPX2 可通過降低IKK 復(fù)合物活性,阻斷NF-кB 的上游通路;另一方面,在下游通路中,GPX2 抑制炎性介質(zhì)基因COX、LOX和iNOS等表達(dá),防止促炎因子PGE2、過氧化物和NO對腸道的破壞(圖2)。由此可見,GPX2 在保護(hù)腸道免受炎性有害物質(zhì)入侵、維護(hù)腸上皮完整性、保障動物機體正常生理功能中具有重要作用。

      2.2 GPX2 介導(dǎo)ROS 相關(guān)通路調(diào)節(jié)動物腸道炎癥 腸上皮細(xì)胞屬于腸道屏障重要組成結(jié)構(gòu),ROS 是細(xì)胞中較活躍的一類含氧活性物質(zhì),可維持細(xì)胞正常生長,而過量的ROS 則會誘發(fā)DNA 突變、蛋白質(zhì)變性和組織損傷等氧化應(yīng)激反應(yīng)[25]。ROS 一是通過核黃素激酶(Riboflavin Kinase,RFK)介導(dǎo)的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體和NOX1 相結(jié)合途徑生成;另外,通過DUOX2 誘導(dǎo)也可以生成ROS。NOX1 復(fù)合物主要產(chǎn)生超氧化物,而DUOX2 主要產(chǎn)生H2O2[20,26]。

      圖2 GPX2 介導(dǎo)NF-кB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)動物腸道炎癥

      NOX1 途徑在結(jié)腸上皮高度表達(dá),是動物體內(nèi)ROS 重要來源之一[20]。研究發(fā)現(xiàn),TNF 促使NOX1基因表達(dá),一方面,TNF 激活TNF 受體1(Tumor Necrosis Factor Receptors1,TNFR1)后,在RFK 的共同作用下,將TNFR1 死亡域結(jié)構(gòu)與NOX1 中p22 phox 亞基連接,進(jìn)而促使NOX1基因表達(dá);另一方面,TNF 可結(jié)合Ras 相關(guān)的C3 肉毒素底物1(Ras-related C3 Botulinum Toxin Substrate 1,Rac1)構(gòu)成復(fù)合物,提高NOX1 活性[20]。小鼠腸道缺乏GPX2,NOX1表達(dá)量顯著升高,造成早發(fā)性回腸結(jié)腸炎[20]。軒青霞等[27]在慢性結(jié)腸炎動物模型中發(fā)現(xiàn),腸道病變組織中NOX1基因表達(dá)顯著高于對照組。由此推測,GPX2 可能通過TNF 的2 種途徑(TNFR1 和TNF-Rac1 復(fù)合物)抑制NOX1基因表達(dá),但具體途徑還需要更多試驗證實。另外,在TNF、γ干擾素(IFN-γ)和LPS 等刺激下,NOX1高表達(dá),激活下游PI3K/AKT、Wnt/β-catenin 和Notch1 信號[28]。在此過程中,一是可以調(diào)控連環(huán)蛋白靶點(如細(xì)胞周期D1),加速細(xì)胞增殖活化及增加前體隱窩細(xì)胞數(shù)量;二是可以激活Notch1 通路的下游轉(zhuǎn)錄靶點,加速腸黏膜前體細(xì)胞向腸上皮成熟細(xì)胞分化進(jìn)程,使隱窩細(xì)胞持續(xù)增殖,破壞腸上皮穩(wěn)態(tài),引發(fā)腸道炎癥[28]。Li 等[29]研究發(fā)現(xiàn)GPX2 沉默時,β-catenin及Wnt2 水平下降,上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程被抑制,延緩腸上皮損傷。ROS 另一重要來源是DUOX2 途徑,DUOX2 主要定植于結(jié)腸上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,由二元氧化酶成熟因子2 激活,直接產(chǎn)生H2O2[30]。H2O2過量會進(jìn)一步誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,激活其下游肌醇需求酶1(Inositol-requiring Enzyme-1,Ire1)、蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(Protein Kinase R-like ER Kinase,Perk)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(Activating Transcription Factor 6,Atf6)3 條蛋白信號通路與正確結(jié)合蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 解離,而與錯誤折疊蛋白結(jié)合,造成腸上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂,炎性因子IL-8 水平升高,引發(fā)早期結(jié)腸炎[30]。研究發(fā)現(xiàn),使DUOX2 活性降低可減輕因GPX2基因缺失引起的腸道炎癥[26]。

      綜上所述,GPX2 可通過抑制NOX1 刺激因子TNF、IFN-γ和LPS 等表達(dá),降低NOX1 活性,阻止ROS 產(chǎn)生;同時,GPX2 可直接抑制H2O2過量產(chǎn)生,阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激出現(xiàn),也可影響Wnt/β-catenin 通路,阻斷細(xì)胞持續(xù)增殖進(jìn)程,維護(hù)腸上皮穩(wěn)態(tài)(圖3)。因此,在預(yù)防因ROS 誘發(fā)的動物腸道炎癥過程中,其一,可以從其關(guān)鍵來源NOX1 入手,提高GPX2 含量使NOX1失活,使ROS 生成量下降;其二,可以利用GPX2 消除過多H2O2,使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)免受氧化應(yīng)激,保證其下游蛋白Ire1、Perk 和Atf6 正常功能;其三,干擾ROS 下游傳導(dǎo)Wnt/β-catenin 信號,可以防止前體細(xì)胞成熟化,抑制腸上皮細(xì)胞無限增殖,以達(dá)到維護(hù)動物腸道健康,保證營養(yǎng)物質(zhì)攝入,促進(jìn)動物正常生長發(fā)育。

      3 通過營養(yǎng)手段調(diào)控GPX2 改善動物生長

      圖3 GPX2 介導(dǎo)ROS 相關(guān)通路調(diào)節(jié)動物腸道炎癥

      目前可借助添加硒、益生菌、中草藥(如仙鶴草)等多種營養(yǎng)調(diào)控手段提高GPX2 表達(dá),促進(jìn)動物生長發(fā)育。Lee 等[31]對斷奶仔豬補充納米硒后,發(fā)現(xiàn)其肝臟中GPX2 等硒蛋白表達(dá)增加,仔豬肝臟內(nèi)抗氧化譜及免疫能力提高,日增重及日采食量顯著上升。硒缺乏的雛雞飼喂富硒酵母飼料后,十二指腸腸黏膜中硒含量增加,GPX2 含量及抗氧化能力提高,IL-4 和IL-6 水平顯著降低,減少自由基對腸道的氧化損傷,降低腸炎發(fā)生率[32]。Zhang 等[33]給斷奶仔豬飼喂添加羅伊氏乳桿菌飼糧,發(fā)現(xiàn)仔豬體內(nèi)GPX2 含量升高,抗氧化能力增強,機體氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱,腸道活動和采食量恢復(fù)正常。在仔豬日糧中添加中草藥仙鶴草可使其日采食量和日增重增加,抗菌抗氧化能力增強,機體中GPX2 濃度增加,NF-кB 通路被抑制,炎性因子表達(dá)減少[34]。對綿羊飼喂不同硒源日糧后發(fā)現(xiàn),腸道血液和組織中硒含量增加,GPX 活性升高,吞噬細(xì)胞活性隨之增強,提升腸道抗氧化能力[35]。由此可見,通過營養(yǎng)調(diào)控可促進(jìn)GPX2在動物肝臟、腸道等多種器官中發(fā)揮抗氧化功能,改善動物生長。此外,在研究由球蟲病引起的乳犢牛腸道炎癥時發(fā)現(xiàn),對照組乳牛出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉,腸絨毛高度降低,隱窩細(xì)胞凋亡,GPX2 含量呈代償性上升,表明GPX2具有緩解腸道炎癥的潛力[36]。因此推測,GPX2 通過參與防治組織氧化損傷、降低炎性因子分泌、改善腸道形態(tài)等過程,在防控動物慢性腸道炎癥、維持腸道健康中起主導(dǎo)作用。綜上所述,GPX2 增加對提高動物生產(chǎn)性能(如日增重、采食量)、增強免疫應(yīng)答、降低腸道疾病發(fā)生率等均具有重要意義。

      4 小結(jié)與展望

      GPX2 具有提高機體抗氧化能力、降低炎性細(xì)胞因子分泌和防治腸組織受損等作用。在以NF-кB 和ROS 為誘因的腸道炎癥中,GPX 參與上游合成通路抑制NF-кB 和ROS 產(chǎn)生:①降低IKK 復(fù)合物活性,抑制其對IкB 蛋白磷酸化過程,切斷NF-кB 釋放進(jìn)程;②阻止TNF、LPS 和IFN-γ等因子激活NOX1,抑制DUOX2 生成,阻斷過量ROS 產(chǎn)生。這2 條通路間接抑制外來炎性因子基因表達(dá),制止ROS 對上皮細(xì)胞發(fā)出凋亡信號,阻止下游PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、Notch1 信號和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常蛋白表達(dá)過程,保障腸上皮屏障正常生長,防止腸上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激出現(xiàn),阻止腸道炎癥發(fā)生。目前,GPX2 在維護(hù)動物腸道健康方面的研究逐漸增多,其在動物炎癥治療方面的潛力越發(fā)明顯。但GPX2 在腸道炎癥中具體作用機制研究尚淺,如何提高動物體內(nèi)GPX2 濃度、GPX2 在不同腸段中是否具有不同作用、GPX2 是否參與更多的炎癥因子通路等問題尚未明確,還需進(jìn)一步深入探究。雖然目前GPX2 在動物腸道健康及生長中的應(yīng)用很少,隨著GPX2 的深入研究及作用機制更加明晰,其將成為動物腸病治療的有效路徑之一。

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