楊 洋，梅全喜，黃 冉，劉慧敏，邱樹榮，楊仕俊

(深圳市寶安純中醫(yī)治療院藥學(xué)部，金世元國醫(yī)大師工作室，廣東 深圳 518101)

附子為毛茛科植物烏頭AconitumcarmichaeliiDebx.的子根的加工品，辛、甘，大熱，有毒，能夠回陽救逆、補(bǔ)火助陽、逐風(fēng)寒濕邪，為陽虛里寒證的首選藥物[1]。然而，其藥效與毒性并存，使用劑量難以把控，用藥安全難以保障，故臨床多以其炮制品入藥。附子炮制歷史悠久，方法繁雜，不同附子炮制品的化學(xué)成分、藥效學(xué)和毒理學(xué)均有差異，與其炮制加工方法等息息相關(guān)[2-3]。特別是隨著近代科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，結(jié)合當(dāng)?shù)貧v史用藥習(xí)慣，各地出現(xiàn)了許多新的附子的炮制品。為進(jìn)一步深入研究炮制方法對附子用藥安全性的影響，為規(guī)范附子炮制積累資料，本文對近年來《中華人民共和國藥典》及各省市地方中藥炮制規(guī)范中有關(guān)于附子的炮制方法加以整理歸納，將現(xiàn)行的附子炮制方法總結(jié)如下。

1 附子的炮制方法

附子炮制始見于漢代，從漢代至今附子的炮制方法已演變有70余種之多；從漢代至唐代，附子都采用直接干熱法解毒，如炮、燒、煨、炒、焙和烘等；宋代發(fā)展到用液體輔料及藥汁煮或蒸制；清代開始采用膽巴水浸制、煮、漂和蒸等方法；現(xiàn)代根據(jù)各地傳統(tǒng)用藥習(xí)慣、炮制習(xí)慣的不同，在某些地方的規(guī)范中也出現(xiàn)過許多具有當(dāng)?shù)靥厣母阶拥呐谥品椒╗4]，如《天津市中藥飲片炮制規(guī)范》(1975年版)中的甘草煮制法、黑豆煮法，《黑龍江省中藥飲片炮制規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)》(1975年版)中的甘草、黑豆煮麥麩吸干法，《廣東省中藥飲片炮制規(guī)范》(1977年版)中的生姜汁蒸法，《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》(1980版)中的豆腐煮制法等。后面隨著國家管理的不斷規(guī)范和炮制方法的不斷改進(jìn)，很多炮制方法繁復(fù)、使用范圍小、不良反應(yīng)頻發(fā)的炮制品已擯棄或者不再使用?，F(xiàn)行2020年版《中華人民共和國藥典》[5]收載了黑順片、鹽附子、白附片、炮附片和淡附片5種飲片炮制規(guī)格。除現(xiàn)行藥典收載的附片炮制方法外，經(jīng)過查閱整理近代全國各省市地方中藥飲片炮制規(guī)范發(fā)現(xiàn)，被收載過的附子炮制品種有生附片、刨附片、熟附片、熟附片(豆腐制)、蒸附片、炒附片、煨附子、黃附片、黃附塊、臨江片、卦附片、陽附片及陰附片等，現(xiàn)介紹其中典型的幾種炮制方法，見表1[6-28]。

表1 《中華人民共和國藥典》(2020年版)及各省市地方中藥飲片炮制規(guī)范中附子炮制概況Tab 1 Pharmacopoeia of the People’s Republic of China(2020 Edition)and general situation of aconite processing in various provinces and cities

2 附子炮制使用的輔料

2.1 膽巴

膽巴味咸、性寒，能軟堅散結(jié)、防腐、解毒。最早使用膽巴炮制附子的記載是《四川省彰明縣概況》[29]，目前《中華人民共和國藥典》(2020年版)中收載的附子的膽巴腌制加工方法就是源于此?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，膽巴含有多種金屬離子，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，附片中膽巴含量過高還會引起消化道不良反應(yīng)[30]。因此，在附子的炮制中，膽巴的使用存在爭議，有研究認(rèn)為用膽巴(鹵水)浸泡附子,是為了增加存儲時間，為進(jìn)一步炮制做準(zhǔn)備,而非從藥性考慮[31]；附子的臨床應(yīng)用多為扶陽，使用純陰的膽巴炮制附子與臨床運用附子“扶陽抑陰”的觀點相悖。也有不同觀點認(rèn)為，膽巴屬陰，用其陰性平抑附子的火性，以達(dá)到陰陽平衡。

2.2 甘草

甘草味甘、性平，能和中緩急、解毒，是常用的毒性中藥飲片的炮制輔料之一。以甘草降低附子毒性在歷代均有應(yīng)用，《金匾要略》中含附子的方劑中，配伍使用甘草的就有11首。現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，附子經(jīng)過甘草炮制后，其心臟毒性顯著降低，強(qiáng)心作用進(jìn)一步增強(qiáng)，并能拮抗烏頭堿誘發(fā)的心律失常，能夠降低臨床使用的風(fēng)險[32]。也有研究認(rèn)為，其藥理作用變化的原因在于甘草影響了炮制過程中附子中有效物質(zhì)的溶出，減少了機(jī)體對于其有效物質(zhì)的吸收[33]。因此，歷代醫(yī)家認(rèn)為附子與甘草配伍后對心脾陽虛諸證存在較好的療效。

2.3 黑豆

黑豆味甘，具有散癖、驅(qū)風(fēng)和滋養(yǎng)腎臟等功效。有學(xué)者認(rèn)為，黑豆中的某些成分可與附子中的毒效成分發(fā)生反應(yīng)，生成不溶性物質(zhì)，可降低附子毒性，因為黑豆參與炮制后，附子中的有效成分單酯型生物堿含量明顯高于其他對照飲片[34]；但在其他研究中并沒有顯示出黑豆對于附子炮制的特殊作用，因此，也有學(xué)者認(rèn)為黑豆在附子炮制中存在的作用有限[35]。

2.4 谷糠

谷糠是疏松的稻谷外殼，與藥物共制可使藥受熱均勻，避免局部過熱[36]。使用谷糠炮制的煨附子是“建昌幫”附子特色的炮制方法之一[37]。在附子的炮制中，谷糠能夠使附子的受熱溫度穩(wěn)定在130～210 ℃，在此溫度范圍內(nèi)，麥麩和附子中含有的生物堿類成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥效成分增加或燥性成分降低；在緩和藥性的同時，可增強(qiáng)附子健脾祛濕的功效。

2.5 姜

姜味辛、性溫，能散寒、解毒，藥物經(jīng)姜制后毒性降低[38]。以生姜制附子的目的是以熱制熱，增強(qiáng)附子補(bǔ)火助陽的功效，早在《博濟(jì)方》[39]中就有記載姜制附子的方法，“用生姜半觔，用水一碗同煮附子……”。現(xiàn)代研究結(jié)果認(rèn)為，姜中某些有效成分可能對烏頭類生物堿的吸收、代謝或烏頭類生物堿的機(jī)體毒性效應(yīng)產(chǎn)生拮抗。特別是干姜的乙酸乙醋提取物與附子的共煎液，與附子單煎液比較，雖然前者的烏頭堿和次烏頭堿溶出率明顯增加，但毒性卻明顯減小[40]；并且，姜辣素對附子中毒性成分也存在抑制作用[41]。

2.6 豆腐

豆腐味甘、性平，具有生津潤燥、清熱解毒等功效[42]。使用豆腐共制附子，主要是因為豆腐表面積大、空隙多，具有很好的吸附能力，能吸收附子中部分毒素，起到緩和藥物毒性的作用；同時，豆腐作為一種兩性化合物，可與附子中生物堿等成分結(jié)合產(chǎn)生沉淀，降低藥物的毒性[43]。

2.7 米泔水

米泔水味甘、性涼，無毒。使用米泔水浸泡附子，可以很好地使附子中的生物堿成分溶出，從而大大降低生物堿的含量，進(jìn)而降低毒性，但目前米泔水制附子的應(yīng)用與研究鮮有報道，這與米泔水不易收集、難以適應(yīng)大生產(chǎn)有關(guān)[44]。

3 附子炮制機(jī)制與炮制作用

3.1 炮制機(jī)制

附子的炮制是雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為焦烏頭堿、苯甲酰新烏頭原堿等物質(zhì)的過程[31]?，F(xiàn)代研究結(jié)果表明，附子炮制解毒機(jī)制可歸納為以下幾點：(1)附子中二萜雙酯類生物堿在加熱和酸堿條件下水解，得到氨基醇類生物堿；(2)附子中二萜雙酯類生物堿中的乙?；恢觉；〈?，生成毒性很弱的酯堿[45]；(3)通過浸、泡、漂等過程使毒效物質(zhì)流失，以致毒性減弱。古代附子的炮制多以“炮”和“燒”等干熱法為主，但近代和現(xiàn)代多用浸漂法和濕熱法，原因在于傳統(tǒng)方法的火候和時間不易掌握，無法形成科學(xué)系統(tǒng)的炮制標(biāo)準(zhǔn)。附子炮制方法眾多，有多種方法用到輔料炮制以降低毒性。以甘草為例，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘草易與附子中的相關(guān)毒效物質(zhì)反應(yīng)，生成毒性更小的脂類生物堿，達(dá)到減毒的目的[46]；也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘草所含的甘草黃酮能拮抗烏頭堿引發(fā)的心律失常，可以降低附子不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，保證臨床患者用藥安全[47]?？梢?，加輔料炮制可在單純加熱炮制的基礎(chǔ)上，借助輔料中的成分與烏頭堿型生物堿發(fā)生更加復(fù)雜的反應(yīng)或產(chǎn)生拮抗作用等機(jī)制，達(dá)到減毒存效的目的。

3.2 炮制作用

附子在臨床應(yīng)用中，可能需依據(jù)藥理作用的不同側(cè)重而選擇不同炮制品。淡附片藥力較和緩，長于回陽救逆，可用于厥逆亡陽證，也可用于寒濕痹痛；黑順片和炮附片常用于肢厥無脈、泄瀉無度、脈微欲絕等癥；白附片藥力稍遜于黑順片、炮附片[48]；炮附片以溫腎暖脾為主，可用于虛寒泄瀉、陽虛水腫[49]。陽附片和陰附片都有補(bǔ)火助陽、散寒止痛的功效，但陽附片的補(bǔ)火助陽效果較優(yōu)于陰附片，故在實際臨床應(yīng)用中，陽附片用于陽虛較嚴(yán)重者，陰附片用于陽虛較輕或體質(zhì)較弱者[50]。對于炎癥性疼痛，選用炒附片的效果強(qiáng)于淡附片和黑順片；在對抗免疫抑制作用時，宜選用黑順片[51]。不同的炮制方法對附子相關(guān)藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)產(chǎn)生了不同的影響，導(dǎo)致其藥理作用的差別。不同附子炮制品的臨床應(yīng)用見表2。

表2 不同附子炮制品的臨床應(yīng)用Tab 2 Clinical application of different processed products of aconite

4 討論

目前，膽巴炮制是附子的主要炮制方法，但是膽巴炮制存在諸多問題，因此，炮制出一種新的療效確切、使用安全的附子炮制品迫在眉睫。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)和歷代本草的研究，大量研究結(jié)果證明，蒸法可有效地保留附子的成分和降低毒性[48]；再結(jié)合現(xiàn)代的存儲保鮮技術(shù)，是否可以略掉膽巴浸泡這道工序，使用直接蒸制或用液體輔料及藥汁蒸制的方法開發(fā)制備蒸附片，充分體現(xiàn)中藥炮制的“減毒增效”作用。張景岳在《本草正》[52]中對于附子炮制提到“惟姜汁一制頗通第”；由近代《吳附子》[53]一書中可知，“火神派”用藥遣方多以附子-干姜配伍使用，從而扶陽抑陰，增強(qiáng)療效；因此，能否在傳承古代附子炮制精華的同時守正創(chuàng)新，開發(fā)出一種新的姜制附子的炮制品，應(yīng)用于邪寒直中少陰、元陽欲脫等危重癥的救治。

附子臨床應(yīng)用效果獨特且藥理作用多樣，炮制方法不同，其適應(yīng)證也發(fā)生變化。但目前附子炮制品適宜證型與炮制方法間的關(guān)系尚不明確，尤其是對于炮制后適應(yīng)證發(fā)生改變的研究，是臨床應(yīng)用中復(fù)方和配伍研究急需解決的關(guān)鍵問題。如何減毒增效，把握附子炮制前后藥效和適應(yīng)證的變化，對附子不同炮制品的適宜證型進(jìn)行探索將是未來需要重點研究的內(nèi)容之一。