王 煥，馬 娜，關(guān) 陽，鄭 珂

心力衰竭是指由于心臟收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起的心臟循環(huán)障礙癥候群。重癥心力衰竭為心力衰竭進(jìn)入終末期，通?；颊邥霈F(xiàn)頑固性呼吸困難和喘憋，且用藥后癥狀緩解不明顯[1-2]。多數(shù)重癥心力衰竭患者治療效果不佳，病死率高，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者生命健康，故如何及時(shí)有效地評估該病預(yù)后成為臨床亟待解決的難題[3]。有研究表明，血清基質(zhì)金屬蛋白酶-8(matrix metalloproteinase-8, MMP-8)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1， TIMP-1)水平與冠心病、心絞痛和心力衰竭等多種心臟病密切相關(guān)[4]。本研究探討連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement treatment， CRRT)重癥心力衰竭預(yù)后及其與MMP-8、TIMP-1關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月—2019年1月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第四醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的重癥心力衰竭51例作為研究組。另選取同期于該院進(jìn)行體檢的健康體檢者51例作為對照組。研究組男32例，女19例；年齡(67.12±8.74)歲;心力衰竭病程(4.62±1.24)年。對照組男29例，女22例；年齡(65.38±7.96)歲。兩組性別及年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。另外，根據(jù)治療后1年預(yù)后不同將重癥心力衰竭51例分為存活組(31例)和病死組(20例)兩組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行，且患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組均符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[5]中重癥心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合CRRT指征并均成功行CRRT。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并除與重癥心力衰竭相關(guān)外的其他嚴(yán)重疾病者；②合并精神疾病者；③合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；④不耐受CRRT者；⑤妊娠和哺乳期婦女。

1.3治療方法 研究組入院后接受控制感染、強(qiáng)心、利尿及擴(kuò)張周圍血管、改善腎臟血流等基礎(chǔ)治療，同時(shí)行CRRT。CRRT：持續(xù)對患者靜脈血液進(jìn)行濾過，每天血液濾過量4～10 L，每周2次，每次24～48 h。

1.4觀察指標(biāo) ①觀察比較研究組CRRT前1 d、CRRT后1 d和對照組外周血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1變化，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清MMP-8和TIMP-1，試劑盒購于美國R&D公司。②采用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯(lián)合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值。③記錄比較存活組和病死組一般資料，應(yīng)用多因素Logistic回歸分析模型探討影響CRRT重癥心力衰竭預(yù)后的相關(guān)因素。

2 結(jié)果

2.1研究組和對照組血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1比較 研究組CRRT前1 d和CRRT后1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CRRT前1 d：t=23.972、P<0.001，t=21.860、P<0.001，t=9.017、P<0.001；CRRT后1 d：t=12.988、P<0.001，t=16.660、P<0.001，t=4.151、P<0.001)。研究組CRRT前1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于CRRT后1 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.062、P<0.001，t=7.702、P<0.001，t=5.011、P<0.001)。見表1。

表1 CRRT重癥心力衰竭和健康體檢兩組血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1比較

2.2血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯(lián)合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯(lián)合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后均有一定預(yù)測價(jià)值(P<0.01)；對CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值的曲線下面積血清MMP-8聯(lián)合TIMP-1大于血清MMP-8和TIMP-1，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.391，P=0.012；Z=2.339，P=0.019)。見圖1和表2。

圖1 血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯(lián)合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值的ROC曲線

表2 血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯(lián)合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值的ROC曲線分析結(jié)果

2.3存活組和病死組一般資料比較 存活組血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml 所占比例低于病死組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組其他一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4影響CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后相關(guān)因素多因素Logistic回歸分析 將CRRT重癥心力衰竭的預(yù)后作為因變量，單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(血清MMP-8和TIMP-1)作為自變量，并進(jìn)行賦值，其中血清MMP-8和TIMP-1根據(jù)ROC曲線分析所得最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行賦值，具體賦值包括預(yù)后(病死=0，存活=1)及血清MMP-8(≥41.71 ng/ml=0，<41.71 ng/ml=1)、血清TIMP-1(≥108.25 ng/ml=0，<108.25 ng/ml =1)，將其納入多因素Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影響CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。

3 討論

重癥心力衰竭患者心功能分級常為Ⅳ級，患者靜息狀態(tài)下即可出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭癥狀[6-7]。CRRT是臨床常用的危重癥搶救方法之一，可模擬人體腎小球?yàn)V過作用，對人體血液進(jìn)行凈化，清除人體動靜脈血內(nèi)溶質(zhì)，降低血漿滲透壓和心臟容量負(fù)荷、壓力負(fù)荷，改善心功能[8-9]。有研究表明，CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后不一，具有個體差異，尋找評估其預(yù)后的臨床指標(biāo)有利于及時(shí)采取防治措施，對改善患者預(yù)后具有重要意義[10]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，血清MMP-8和TIMP-1水平可能與某些心臟疾病進(jìn)展密切相關(guān)[11]。為探討血清MMP-8和TIMP-1水平與CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后的關(guān)系，特進(jìn)行此研究。

表3 CRRT重癥心力衰竭治療后1年存活和病死兩組一般資料比較

表4 影響CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，研究組CRRT前1 d和CRRT后1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于對照組，研究組CRRT前1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于CRRT后1 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1與CRRT重癥心力衰竭密切相關(guān)。探究其機(jī)制，可能是重癥心力衰竭與神經(jīng)、內(nèi)分泌和電解質(zhì)等多種因素密切相關(guān)，導(dǎo)致機(jī)體多種生理生化指標(biāo)異常[12]。此外，TIMP-1是MMP-8的抑制因子，在一定程度上對MMP-8起拮抗作用，并同時(shí)參與MMP-8在血液的運(yùn)輸和在機(jī)體細(xì)胞的表達(dá)，TIMP-1和MMP-8成既相生又相克的關(guān)系[13]。相關(guān)研究表明，MMP-8/TIMP-1失衡可能導(dǎo)致機(jī)體冠狀動脈病變，從而造成心肌梗死和心力衰竭等心臟病，MMP-8/TIMP-1可能與某些心臟病進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)[14]，該研究報(bào)道結(jié)果與本研究結(jié)果相符合。

另外，本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8聯(lián)合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后均有一定預(yù)測價(jià)值；對CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值的曲線下面積血清MMP-8聯(lián)合TIMP-1大于血清MMP-8和TIMP-1，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影響CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示血清MMP-8聯(lián)合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值較高，血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影響CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。究其原因，一方面，有研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶類是一類對細(xì)胞外基質(zhì)具有降解作用的酶系，MMP-8為其中一種，又稱間質(zhì)膠原酶，可由機(jī)體多形核白細(xì)胞、成骨細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞合成分泌，與血管出血和炎癥等損傷密切相關(guān)，也可能與冠心病、心絞痛和心力衰竭等多種心臟疾病進(jìn)展緊密相關(guān)[15]。另一方面，可能是因?yàn)镸MP-8參與冠狀動脈粥樣硬化的病理過程，可加重冠狀動脈炎癥反應(yīng)，加快心力衰竭進(jìn)展，惡化心力衰竭預(yù)后，而TIMP-1可通過與MMP-8結(jié)合競爭性抑制MMP-8活性，延緩心力衰竭進(jìn)展，改善心力衰竭預(yù)后[16]，因而血清MMP-8和TIMP-1水平可較敏感地反映CRRT重癥心力衰竭患者的預(yù)后情況。

綜上所述，血清MMP-8、TIMP-1水平與CRRT重癥心力衰竭密切相關(guān)，血清MMP-8聯(lián)合TIMP-1對CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值較高，血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影響CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清MMP-8和TIMP-1有望成為臨床評價(jià)CRRT重癥心力衰竭患者預(yù)后的新指標(biāo)。