彭 歡，許菲菲，萬小秋，陳丹丹

重型肝炎是以大量肝細(xì)胞壞死為主要病理特點的一種嚴(yán)重肝臟疾病，在我國乙型肝炎病毒感染是導(dǎo)致重型肝炎的常見原因[1]。重型肝炎可引起肝功能衰竭甚至導(dǎo)致肝性腦病、肝腎綜合征和肝肺綜合征等并發(fā)癥，危及生命，是肝病患者死亡的主要原因之一[2]。挽救和修復(fù)嚴(yán)重?fù)p傷的肝細(xì)胞，提高存活率，是重型肝炎的治療原則。人工肝血漿置換為一種特殊血液置換方式，工作原理為建立一條分離血細(xì)胞血漿、清除自身血漿、注入正常血漿的靜脈通道，以清除炎性因子和內(nèi)毒素，從而為肝細(xì)胞創(chuàng)造良好的再生環(huán)境[3]。人工肝等待肝移植和進(jìn)行肝移植是重型肝炎內(nèi)科治療效果不佳患者的最終治療手段[4]。本研究探討人工肝血漿置換治療重型肝炎效果及其預(yù)后影響因素，旨在為臨床治療重型肝炎提供一個綜合、定量和科學(xué)的方法，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月—2020年10月荊州市第二人民醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的102例重型肝炎作為研究對象，其中男60例，女42例；年齡28～70(49.85±3.79)歲；臨床分期：早期39例，中期30例，晚期33例。按照治療方法不同將其分為研究組(70例)和對照組(32例)兩組，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入、排除和臨床分期標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選者均符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》中重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②臨床資料完整；③患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前3個月內(nèi)曾使用抗生素治療者；②年齡<18 歲者；③有相關(guān)手術(shù)史者；④合并重大創(chuàng)傷、燒傷、惡性腫瘤、急性冠狀動脈綜合征和心源性休克者。

重型肝炎臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[6]：嚴(yán)重全身及消化系統(tǒng)癥狀，黃疸迅速加深，血清總膽紅素(TBIL)≥17.1 μmol/L，凝血酶原活動度(PTA)30%～40%，未發(fā)生明顯腦病和腹腔積液為早期；有Ⅱ度肝性腦病或明顯腹腔積液，有出血傾向，PTA 20%～30%為中期；出現(xiàn)難治性并發(fā)癥，如肝腎綜合征、消化道大出血、嚴(yán)重出血傾向、嚴(yán)重感染、難以糾正電解質(zhì)紊亂、Ⅱ度以上肝性腦病和腦水腫等，PTA<20%為晚期。

表1 采用不同方法治療的重型肝炎兩組一般資料比較

1.3治療方法 對照組給予內(nèi)科常規(guī)治療，包括臥床休息，營養(yǎng)支持，以及靜脈滴注異甘草酸鎂、促肝細(xì)胞生長素、血制品等，根據(jù)病情變化予以對癥處理，有抗病毒指征者給予拉米夫定，或阿德福韋酯，或恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療。研究組在內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上行人工肝血漿置換治療，儀器為日本旭化成ACH-10血液凈化裝置，采用OP-08W血漿分離器。術(shù)前常規(guī)應(yīng)用低分子肝素抗凝，首次治療前行單針雙腔導(dǎo)管置入股靜脈，建立體外循環(huán)。血流速度為100～150 ml/min，每次置換新鮮血漿2500～3000 ml，置換時間為2.5～4.0 h。術(shù)中靜脈注射地塞米松5 mg及肌內(nèi)注射異丙嗪25 mg預(yù)防過敏反應(yīng)，治療30 min時靜脈注射10%葡萄糖酸鈣20 ml。術(shù)后給予葡萄糖酸鈣預(yù)防低鈣血癥，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)12 h。依據(jù)患者病情改善情況最多給予4次(最少1次)人工肝血漿置換治療，治療間隔3～5 d。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床效果：評價比較兩組治療3個月后臨床效果。臨床效果評價標(biāo)準(zhǔn)[7]:①顯效：臨床癥狀基本消失，TBIL下降超過50%，PTA>70%；②有效：臨床癥狀不同程度改善，TBIL下降30%～50%，PTA 60%～70%；③無效：未見臨床癥狀、肝功能改善，或因病情加重放棄治療或死亡。臨床有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2肝功能指標(biāo)：檢測比較兩組治療前和治療3個月后肝功能指標(biāo)。肝功能指標(biāo)包括TBIL、結(jié)合膽紅素(DBIL)、白蛋白(ALB)和PTA。兩組均于治療前和治療3個月后抽取空腹靜脈血3 ml，采用ARCHITECTc-8000全自動生化分析儀(ABBOTT公司生產(chǎn))對肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測。正常參考值：TBIL 1.7～17.1 μmol/L，DBIL 0～6 μmol/L，ALB 35～55 g/L，PTA 75%～100%。

1.4.3不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、低血壓、發(fā)熱反應(yīng)和四肢麻木。

1.4.4預(yù)后影響因素：采用單因素及多因素Logistic回歸分析探討影響重型肝炎預(yù)后的相關(guān)因素。將102例重型肝炎中預(yù)后良好89例作為預(yù)后良好組，預(yù)后不良13例作為預(yù)后不良組。單因素分析中納入的相關(guān)因素包括性別、年齡、臨床分期、治療方法、肝功能指標(biāo)、血白細(xì)胞、血肌酐、并發(fā)感染情況和并發(fā)肝性腦病情況。正常參考值：血白細(xì)胞(4.0～10.0)×109/L，血肌酐44～106 μmol/L。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療3個月后，臨床有效率研究組為95.71%高于對照組68.75%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.358，P<0.001)，見表2。

表2 采用不同方法治療的重型肝炎兩組治療3個月后臨床效果比較[例(%)]

2.2肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組TBIL、DBIL、ALB和PTA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，兩組TBIL和DBIL均較治療前降低，ALB和PTA均較治療前升高；研究組TBIL和DBIL低于對照組，ALB和PTA高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 采用不同方法治療的重型肝炎兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究組發(fā)生低血壓、發(fā)熱反應(yīng)和四肢麻木各1例，予補(bǔ)充血容量、抗熱原藥物和靜脈注射葡萄糖酸鈣等對癥治療后改善；對照組發(fā)生惡心和嘔吐1例，未予特殊處理逐漸緩解。

2.4影響重型肝炎預(yù)后相關(guān)因素的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，兩組性別和年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組臨床分期、治療方法，TBIL、DBIL、ALB、PTA、血白細(xì)胞、血肌酐水平，以及是否并發(fā)感染、肝性腦病比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 影響重型肝炎預(yù)后相關(guān)因素的單因素分析

2.5影響重型肝炎預(yù)后相關(guān)因素的多因素分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示內(nèi)科常規(guī)治療、PTA<60%、血肌酐≥120 μmol/L和并發(fā)肝性腦病為影響重型肝炎預(yù)后的獨立危險因素(P<0.01)，見表5。

表5 影響重型肝炎預(yù)后相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

重型肝炎病情兇險，病死率極高，是困擾全球人民的公共衛(wèi)生問題。重型肝炎有大量肝細(xì)胞壞死，致肝臟功能衰竭引起一系列病理生理過程，其不僅是肝臟本身嚴(yán)重病變，還可引起肝性腦病、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素血癥、凝血功能障礙和腎功能衰竭等多方面的病理生理變化[8-10]。因此，早期診斷和治療對重型肝炎患者預(yù)后極其重要。

目前，對重型肝炎患者采取重癥監(jiān)護(hù)、支持治療和及時強(qiáng)效抗病毒治療等手段的效果獲得臨床肯定，使重型肝炎患者的存活率有所提高。但有研究指出上述治療手段無法改善重型肝炎較高病死率情況[11]。近年，隨著對重型肝炎發(fā)病過程的深入研究，人工肝支持系統(tǒng)尤其人工肝血漿置換技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床中[12]。有研究報道，在內(nèi)科保守治療的基礎(chǔ)上，及時行人工肝血漿置換治療能夠明顯改善重型肝炎患者預(yù)后，降低病死率，特別是對早、中期慢性重型肝炎患者效果顯著，本研究結(jié)果與其相似[11]。人工肝血漿置換治療的原理為利用膜式血漿分離法將患者的血漿從全血中分離，然后補(bǔ)充等量的新鮮冷凍血漿或人血白蛋白等置換液，從而清除機(jī)體內(nèi)存在的各種毒素，改善內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)生長，為肝細(xì)胞再生提供時間窗[13-14]。但人工肝血漿置換對于不同病程階段和病情嚴(yán)重程度的重型肝炎患者的治療效果略有差異。Riveiro-Barciela等[15]研究發(fā)現(xiàn)人工肝血漿置換對慢性重型肝炎比急性重型肝炎治療效果好，對亞急性重型肝炎比慢性重型肝炎治療效果好，對早、中期重型肝炎比晚期重型肝炎好。分析其原因可能為晚期重型肝炎患者存在大量壞死程度較重的肝細(xì)胞和全身炎癥反應(yīng)綜合征、持續(xù)內(nèi)毒素血癥和多器官功能衰竭，造成預(yù)后極差[11]。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，臨床有效率研究組為95.71%高于對照組68.75%；兩組TBIL和DBIL均較治療前降低，ALB和PTA均較治療前升高；研究組TBIL和DBIL低于對照組，ALB和PTA高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示人工肝血漿置換治療重型肝炎患者臨床效果好，且可改善肝功能。因此，臨床上對于滿足適應(yīng)證的重型肝炎患者需盡早開展人工肝血漿置換治療，以提高生存率[16]。

重型肝炎發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前已證實的相關(guān)因素包括宿主遺傳易感性、機(jī)體免疫反應(yīng)性、病毒生物學(xué)特性、肝臟代謝和再生功能貯備等多種基礎(chǔ)因素,以及藥物、飲酒、勞累等多種激發(fā)因素[17]。為分析影響重型肝炎預(yù)后的獨立危險因素，本研究應(yīng)用單因素和多因素Logistic回歸分析對影響重型肝炎預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示內(nèi)科常規(guī)治療、PTA<60%、血肌酐≥120 μmol/L和并發(fā)肝性腦病為影響重型肝炎預(yù)后的獨立危險因素。表明在重型肝炎治療過程中應(yīng)盡量在內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上采取人工肝血漿置換治療，并需動態(tài)監(jiān)測PTA和血肌酐等實驗室指標(biāo)，且應(yīng)重視并發(fā)癥的防治，從而使此類患者得到及時、合理的治療[18-19]。

綜上所述，人工肝血漿置換治療重型肝炎患者臨床效果好，可改善肝功能，且安全性佳；內(nèi)科常規(guī)治療、PTA<60%、血肌酐≥120 μmol/L和并發(fā)肝性腦病為影響重型肝炎預(yù)后的獨立危險因素。臨床上對合并高危因素的重型肝炎患者需采取有效防控措施，以改善預(yù)后，提高生存率。