周 冉 方玉婷 蘇 丹 李 民 沈愛(ài)宗

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，安徽合肥 230001

厄洛替尼作為一種表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），單藥用于EGFR 基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的治療，包括一線治療、維持治療，或既往接受過(guò)至少1 次化療進(jìn)展后的二線及以上治療[1]。目前報(bào)道厄洛替尼不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADRs）大多為皮疹、輕度腹瀉、惡心嘔吐等，對(duì)厄洛替尼所致消化系統(tǒng)嚴(yán)重ADRs 關(guān)注較少，尤其是胃腸道穿孔（gastrointestinal perforation，GIP）、放射性回憶性胃炎等，國(guó)內(nèi)尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究以國(guó)內(nèi)外個(gè)案報(bào)道的文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，探討厄洛替尼消化系統(tǒng)嚴(yán)重ADRs 的發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Medline 數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，中文以“厄洛替尼”“不良反應(yīng)”“致”“病例”；英文以“erlotinib”“Tarceva”“adverse”“induced”“followed”“related”等為檢索詞，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020 年1 月，收集國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊上關(guān)于厄洛替尼消化系統(tǒng)嚴(yán)重ADRs 個(gè)案報(bào)道。排除綜述、剔除描述不詳細(xì)和重復(fù)報(bào)道、以及按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》無(wú)法判斷藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的報(bào)道，得到符合條件的文獻(xiàn)報(bào)道21 篇[2-22]，共25 例個(gè)案。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Excel 2010 建立數(shù)據(jù)表，詳細(xì)記錄25 例個(gè)案中的患者的有效信息，并用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示。依據(jù)諾氏（Naranjo’）評(píng)估量表依次對(duì)25 例個(gè)案ADRs 進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，≥9 分表示肯定的，5～8 分表示很可能的，1～4 分表示可能的，≤0 分表示可疑的。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

25 例ADRs 個(gè)案報(bào)道中，男19 例（76%），女6 例（24%）；年齡31～88 歲，平均（64.8±13.7）歲，年齡分布以50～80 歲較多，共20 例，占80%。

2.2 原患疾病

25 例患者中，患者原患疾病為非小細(xì)胞肺癌20 例，胰腺癌5 例。

2.3 ADRs 發(fā)生時(shí)間

25 例ADRs 報(bào)道中，發(fā)生時(shí)間最短為用藥后2 d出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，最長(zhǎng)為用藥后9 個(gè)月出現(xiàn)GIP。ADRs發(fā)生時(shí)間分布為：用藥1 月以內(nèi)，14 例（56%）；用藥1～＜2 個(gè)月，5 例（20%）；用藥2～＜3 個(gè)月，3 例（12%）；用藥≥3 個(gè)月，3 例（12%）。見(jiàn)表1。

表1 厄洛替尼致消化系統(tǒng)嚴(yán)重ADRs 案例報(bào)道統(tǒng)計(jì)表

2.4 厄洛替尼致消化系統(tǒng)嚴(yán)重ADRs 類型

厄洛替尼致消化系統(tǒng)嚴(yán)重ADRs 類型包括胃GIP 6 例（24%），胃腸道出血1 例（4%），放射性回憶性胃炎2 例（8%），嚴(yán)重腹瀉2 例（8%），藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）13 例（52%），壞死性胰腺炎1 例（4%）。見(jiàn)表1。

2.5 厄洛替尼致ADRs 處理及轉(zhuǎn)歸

25 例ADRs 患者中，14 例經(jīng)停藥并且對(duì)癥支持治療后癥狀治愈或好轉(zhuǎn)，1 例放射性回憶性胃炎停藥加用質(zhì)子泵抑制劑后好轉(zhuǎn)，10 例停藥并積極治療后仍死亡。見(jiàn)表1。

2.6 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

25 例報(bào)道中，肯定有關(guān)2 例（8%），很可能有關(guān)20 例（80%），可能有關(guān)3 例（12%）。見(jiàn)表1。

3 討論

3.1 ADRs 表現(xiàn)及特點(diǎn)

本研究收集25 例消化系統(tǒng)嚴(yán)重ADRs 中，其中國(guó)外報(bào)道20 例，國(guó)內(nèi)報(bào)道僅5 例。其中，男19 例，女6 例，性別差異明顯，可能與厄洛替尼治療的原發(fā)疾病肺癌多發(fā)于男性相關(guān)。50～80 歲消化系統(tǒng)嚴(yán)重ADRs 發(fā)生率最高，占總病例的80%，男性占80%。消化系統(tǒng)ADRs 多發(fā)于用藥后8 周（76%）。因此，男性患者在使用厄洛替尼8 周內(nèi)應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

3.2 胃腸道穿孔

厄洛替尼致胃腸道穿孔6 例。作為厄洛替尼一種致命的ADR，胃腸道穿孔在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中從未被提及。關(guān)于厄洛替尼誘導(dǎo)GIP 的機(jī)制，學(xué)者認(rèn)為EGFR-TKI降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，從而發(fā)揮抗血管作用導(dǎo)致胃腸道的局部缺血，此外，代謝物芳基羧酸介導(dǎo)的炎癥也會(huì)增加GIP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。某些高危因素如聯(lián)合使用紫杉烷、貝伐單抗、類固醇、非甾體類抗炎藥，或合并其他胃腸道疾病，亦會(huì)增加GIP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。本研究收集的6 例GIP 中，3 例有胃腸道疾病既往史，3 例合并使用皮質(zhì)類固醇，1 例紫杉醇化療史，2 例合用了貝伐珠單抗，與報(bào)道結(jié)果一致。因此，臨床在治療過(guò)程中，即使腫瘤尚未在腹部擴(kuò)散，也應(yīng)高度警惕存在以上高危因素的腹痛患者，密切監(jiān)測(cè)，降低GIP 并發(fā)癥和死亡率。

3.3 放射回憶性胃炎

厄洛替尼致放射回憶性胃炎2 例。放射回憶反應(yīng)是指放療停止后，應(yīng)用某些藥物后既往受到照射的部位出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)，由于輻射降低了炎癥反應(yīng)閾值并誘導(dǎo)某些細(xì)胞因子的表達(dá)，藥物觸發(fā)的非免疫炎癥反應(yīng)。目前已有厄洛替尼引起放射回憶性皮炎和放射回憶性肺炎的報(bào)道[24]。學(xué)者認(rèn)為厄洛替尼所致放射回憶性胃炎與血管生成因子胸苷磷酸化酶上調(diào)有關(guān)[8]。因此，臨床治療時(shí)可盡量選擇厄洛替尼藥物治療和放射治療同時(shí)進(jìn)行或早于放射治療，避免潛在ADRs 的發(fā)生[8]。一旦出現(xiàn)放射回憶性反應(yīng)，是否停用原本有效的化療藥物仍存在爭(zhēng)議。臨床醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估繼續(xù)用藥的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮使用激素和非甾體抗炎藥，積極地對(duì)癥處理。

3.4 藥物性肝損傷

厄洛替尼致DILI 13 例，其中5 級(jí)肝損傷（致命）6 例，3 級(jí)肝損傷（重度）5 例，2 級(jí)肝損傷（中度）2 例。DILI 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性[25]，前者往往可預(yù)測(cè)，呈劑量依賴性。目前認(rèn)為厄洛替尼所致的肝毒性，為不可預(yù)測(cè)的，與劑量無(wú)關(guān)，并且潛伏期不一，從數(shù)天到12 個(gè)月不等，這與本研究收集的患者情況一致，藥物及其代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可能在其中發(fā)揮一定作用[13]。鑒于EGFR-TKI 的關(guān)鍵作用，若發(fā)生DILI，可考慮更換為另一種EGFR-TKI。Ueda 等[15]報(bào)道了阿法替尼成功治療厄洛替尼所致肝毒性的患者。與厄洛替尼不同，阿法替尼主要與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR及相關(guān)蛋白HER2 和HER4，經(jīng)肝臟P450 酶代謝較少，因此肝毒性較小。值得注意的是，厄洛替尼說(shuō)明書(shū)中提及的肝損多為1～2 級(jí)，多見(jiàn)于肝臟疾病史或聯(lián)用肝毒性藥物，但現(xiàn)有證據(jù)并非如此。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)高度警惕厄洛替尼的潛在肝毒性，盡可能對(duì)患者進(jìn)行肝病基線篩查，并在治療2 周后進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)，若肝損嚴(yán)重，應(yīng)考慮減少劑量甚至中斷治療。

總之，厄洛替尼作為第一代EGFR-TKI 雖然上市多年，ADRs 被廣泛報(bào)道，但是消化系統(tǒng)嚴(yán)重ADRs 關(guān)注較少，尤其是GIP、致命性肝損傷、放射性回憶性胃炎，預(yù)后普遍較差，需要引起臨床的高度重視。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)厄洛替尼致消化系統(tǒng)嚴(yán)重ADRs 的認(rèn)識(shí)和監(jiān)測(cè)，謹(jǐn)慎評(píng)估再次給藥的風(fēng)險(xiǎn)和收益，保證臨床用藥安全、有效。