方紅艷 吳晶 歐陽(yáng)焱黎 王群

患者，男，76歲。因“鼻塞1個(gè)月”于2018年6月10日來(lái)我院就診?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)鼻塞，主要表現(xiàn)為右側(cè)，持續(xù)性，偶有涕中帶血，無(wú)發(fā)熱，無(wú)頭痛、面部麻木、復(fù)視，無(wú)耳鳴、耳閉、聽(tīng)力下降，無(wú)吞咽困難，為求診治來(lái)我院就診予以收入我院腫瘤科。自起病以來(lái)，患者精神狀態(tài)一般，睡眠、飲食、大小便正常，體力體重?zé)o明顯變化。既往無(wú)特殊病史，有吸煙史30年，每日約20支，10年前已戒煙。無(wú)飲酒史。體格檢查：T 36.3 ℃，P 80次/分，R 19次/分，Bp 128/67 mmHg，神志清楚，營(yíng)養(yǎng)中等，雙中鼻道見(jiàn)息肉樣新生物，雙鼻腔狹窄，硬腭可見(jiàn)巨大腫物突出于口腔內(nèi)，形狀不規(guī)則，腫塊左側(cè)質(zhì)地稍硬，右側(cè)質(zhì)地軟，實(shí)性，無(wú)波動(dòng)感，壓痛不明顯，活動(dòng)度小，不可推動(dòng)，表面黏膜呈青紫色；右鼓膜完整，鼓室可見(jiàn)積液征；心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查無(wú)異常，雙下肢無(wú)水腫。2018年6月15日行鼻咽磁共振檢查結(jié)果提示右側(cè)鼻咽-口咽部見(jiàn)等T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)軟組織腫塊；向上方突入右側(cè)上頜竇及鼻腔，向下突入口腔，向后累及鼻咽后壁，右側(cè)累及翼腭窩、腭帆張肌及提??；右側(cè)咽鼓管開(kāi)口及咽隱窩消失，右側(cè)咽旁間隙明顯變窄；右側(cè)上頜骨翼板、上頜竇內(nèi)外側(cè)壁骨質(zhì)結(jié)構(gòu)顯示欠清楚(圖1A)。遂行“經(jīng)鼻內(nèi)鏡鼻腔鼻竇新生物活檢術(shù)+雙鼻腔腫物切除術(shù)”。術(shù)后病理檢查結(jié)果：(右上頜竇)腫瘤細(xì)胞大小一致，呈空泡樣，小團(tuán)狀，小片狀聚集，周邊基質(zhì)黏液樣變性明顯(圖2)。免疫組化結(jié)果：AE1/AE3(+)、S-100(+)、MOM2(+)、Bcl-2(+)、CK8/18(+)、Vim(+)、P63(-)、Calponin(-)、EMA(-)、CK19(-)、CEA(-)、Des(-)、SMA(-)、CD56(-)、Syn(-)、CD99(-)，P53：約5%區(qū)域、中等(+)，Ki-67 LI:灶區(qū)20%。診斷：(右上頜竇)惡性腫瘤(瘤細(xì)胞上皮樣，伴黏液軟骨樣基質(zhì))—脊索瘤。建議患者進(jìn)一步行根治手術(shù)，家屬拒絕，予上頜竇、下咽部腫瘤三維適形調(diào)強(qiáng)放療，腫瘤原發(fā)灶(PGTV):2.1 Gy/33 F，計(jì)劃靶區(qū)(PTV):1.8 Gy/33 F，放療結(jié)束后予以甲磺酸伊馬替尼靶向治療。2018年10月20日患者復(fù)查鼻咽磁共振，結(jié)果顯示：右側(cè)上頜竇-口咽部見(jiàn)不規(guī)則等T1、稍長(zhǎng)混雜T2信號(hào)軟組織腫塊，局部較前縮小，增強(qiáng)后明顯不均勻強(qiáng)化，延遲期強(qiáng)化減低，局部咽腔狹窄，較前略減輕，右側(cè)咽鼓管開(kāi)口及咽隱窩消失，右側(cè)咽旁間隙明顯變窄；右側(cè)上頜骨翼板、上頜竇內(nèi)外側(cè)壁骨質(zhì)結(jié)構(gòu)顯示欠清楚；結(jié)合病史考慮治療后改變(圖1B)。按實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，該患者療效評(píng)價(jià)為部分緩解之后每3個(gè)月復(fù)查一次評(píng)價(jià)為穩(wěn)定?；颊哂?019年10月24日復(fù)查評(píng)價(jià)為進(jìn)展，家屬拒絕繼續(xù)治療，于2020年3月5日在家中死亡。

圖1 患者鼻咽磁共振檢查結(jié)果(A：2018年6月15日治療前檢查結(jié)果：右側(cè)上頜竇、鼻腔可見(jiàn)團(tuán)狀等T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，累及翼腭窩B：放療及靶向治療3個(gè)月后檢查結(jié)果：右側(cè)上頜竇見(jiàn)不規(guī)則等T1、稍長(zhǎng)混雜T2信號(hào)軟組織腫塊，局部較前縮小)

圖2 患者鼻竇新生物病理檢查結(jié)果[A：腫瘤細(xì)胞大小一致，小團(tuán)狀，小片狀聚集；蘇木素-伊紅(HE)染色，×10；B：瘤細(xì)胞上皮樣，含單個(gè)或多個(gè)大小不一的空泡，伴黏液軟骨樣基質(zhì);HE染色，×40]

討 論

脊索瘤是一種罕見(jiàn)的骨組織起源腫瘤，發(fā)病率約為0.08～0.09/10萬(wàn)[1]，發(fā)病年齡為50～60歲，男性發(fā)病率高于女性。脊索瘤好發(fā)于脊柱兩端，即顱底和骶椎，前者約占30%，后者約占50%，其他部位如椎骨約占20%[2]，本例患者腫瘤發(fā)生于顱底。脊索瘤的生長(zhǎng)過(guò)程雖然緩慢，且很少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(晚期可轉(zhuǎn)移)，但其局部破壞性很強(qiáng)，可侵襲周?chē)窠?jīng)結(jié)構(gòu)和中軸骨組織，手術(shù)后極易復(fù)發(fā)，故仍屬于惡性腫瘤。脊索瘤主要分為4種病理類(lèi)型，即經(jīng)典型、軟骨型和去分化型、肉瘤樣[2]。經(jīng)典型脊索瘤的特點(diǎn)為分葉狀結(jié)構(gòu)，小葉間為纖維間隔。腫瘤具有豐富的細(xì)胞外黏液樣基質(zhì)，其中可見(jiàn)柱狀、條索狀和簇狀排列的大圓形或多角形腫瘤細(xì)胞，大多數(shù)病例病理類(lèi)型為經(jīng)典型。軟骨樣脊索瘤可見(jiàn)豐富的軟骨樣或軟骨組織。去分化脊索瘤是雙相性腫瘤，由典型的脊索瘤和高級(jí)別未分化梭形細(xì)胞肉瘤或骨肉瘤并存組成。幾乎所有的脊索瘤患者均表達(dá)細(xì)胞角蛋白(CK)和brachyury，大部分患者表達(dá)上皮膜抗原(EMA)和S100蛋白，去分化脊索瘤中的去分化成分不表達(dá)CK、brachyury、EMA和S100蛋白。

脊索瘤的臨床表現(xiàn)與其所在的部位相關(guān)，疼痛最為常見(jiàn)，顱底脊索瘤通常表現(xiàn)為頭痛和(或)顱神經(jīng)功能障礙，骶骨的脊索瘤患者常因神經(jīng)損傷出現(xiàn)大便習(xí)慣的改變[3]。磁共振檢查表現(xiàn)為T(mén)1WI低信號(hào)，T2WI明顯高信號(hào)，能明確顯示腫瘤的部位、范圍及腫瘤對(duì)海綿竇、腦神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)的侵犯情況。本例患者腫瘤在磁共振上表現(xiàn)為等T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)軟組織腫塊，侵犯鄰近器官和組織。脊索瘤確診需要依賴(lài)病理活檢結(jié)果，鏡下可見(jiàn)空泡樣瘤細(xì)胞為脊索瘤的特征性細(xì)胞。

外科治療是脊索瘤的主要治療方法，需行充分手術(shù)切緣的廣泛切除[4]，因?yàn)橥耆谐[瘤是影響預(yù)后最重要的因素。近年來(lái)隨著顱底外科技術(shù)的快速發(fā)展，尤其是神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻顱底外科技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。但對(duì)于顱底廣泛擴(kuò)展的脊索瘤，尤其是大部分侵入顱底側(cè)方硬膜下的腫瘤，仍然需要開(kāi)顱手術(shù)或分期手術(shù)顯微鏡下手術(shù)切除。脊索瘤全切除率為26.7%～66.7%，針對(duì)手術(shù)未全切除的患者，術(shù)后輔助治療很有必要。盡管脊索瘤對(duì)放射線(xiàn)不敏感，但對(duì)于非根治性切除患者，絕大多數(shù)術(shù)后需輔以放療，可改善局部控制情況和無(wú)病生存期[5]。對(duì)于不能手術(shù)的患者，在活檢后進(jìn)行放療也是選擇之一。因?yàn)檎＝M織不能耐受高劑量的照射，所以脊索瘤術(shù)后放療需選擇各種精確放療手段，包括三維適形放療、三維適形調(diào)強(qiáng)放療、X刀、伽瑪?shù)?、射波刀及新型的粒子放療技術(shù)包括質(zhì)子刀和重離子放療等。本例患者為非根治性切除，術(shù)后我們給予三維適形調(diào)強(qiáng)放療。

除了高度惡性去分化型脊索瘤的潛在去分化部分外，脊索瘤對(duì)傳統(tǒng)化療藥物不敏感[6]。多種抗腫瘤藥物包括蒽環(huán)類(lèi)藥物、烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等曾被嘗試用于治療脊索瘤，效果均不理想。因此，研發(fā)或篩選有效的靶向藥物對(duì)治療脊索瘤具有重要的臨床意義。目前，血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等參與的信號(hào)通路與脊索瘤的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，推動(dòng)了靶向治療的進(jìn)展。伊馬替尼、舒尼替尼、尼洛替尼等均能特異性抑制PDGFR-α和PDGFR-β。在一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)的伊馬替尼的Ⅱ期臨床研究中，對(duì)PDGF-β/PDGFR-β表達(dá)的脊索瘤患者臨床獲益率(RECIST療效評(píng)價(jià)：完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定≥6個(gè)月)為64%，不良反應(yīng)未見(jiàn)[7]。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，給予舒尼替尼治療后，44%的脊索瘤患者達(dá)到了至少16周的穩(wěn)定效果及腫瘤負(fù)荷的減少[8]。在25例高級(jí)別或轉(zhuǎn)移脊索瘤患者中，22例EGFR表達(dá)陽(yáng)性；其中18例陽(yáng)性患者行EGFR抑制劑拉帕替尼治療的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，該抑制劑具有中等程度抗腫瘤療效，33.3%的患者部分有效[9]。此外，對(duì)伊馬替尼不敏感的脊索瘤患者進(jìn)行mTOR抑制劑雷帕霉素治療或伊馬替尼和雷帕霉素聯(lián)合治療，可能顯示出中等程度抗腫瘤療效[10]。本例患者放療結(jié)束后予以甲磺酸伊馬替尼靶向治療，3個(gè)月后復(fù)查療效評(píng)價(jià)為部分緩解。

脊索瘤由于局部侵襲性強(qiáng)、手術(shù)切除不徹底等原因，極易復(fù)發(fā)，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后患者預(yù)后較差。患者5年及10年生存率報(bào)道不一，70%～80%的患者在5～10年內(nèi)死亡，有報(bào)道稱(chēng)其5年的總生存率為68.4%，10年總生存率為39.2%，中位生存期為7.8年[11]。因此，早診早治對(duì)于改善脊索瘤預(yù)后具有重要意義。