血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物對出血性腦卒中患者早期預(yù)后的評估價值

陳旭光，施晟懿，胡嵐，陳瑜，陸一鳴，葉靜

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北院急診科，上海201800

出血性腦卒中（hemorrhagic stroke，HS）包括腦內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）、原發(fā)性腦室出血（primary intraventricular hemorrhage，PIVH）和蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），早期死亡率較高，是世界范圍內(nèi)主要的死亡原因之一。一項納入30個研究包含7 736例HS的meta分析［1］顯示，ICH的30 d全因死亡率為36.3%；另一項基于人群的大型卒中研究［2］顯示，美國SAH的30 d死亡率為25%～46%。2017年，全球HS死亡人數(shù)占全因死亡人數(shù)的6.1%［3］。已有研究［4-5］證實ICH、SAH引起的局部腦損傷可導致全身性凝血激活和纖溶亢進，而凝血激活和纖溶亢進均可能導致出血進展；HS患者的早期死亡與血腫基線體積、血腫進展、血腫腦室內(nèi)擴展密切相關(guān)［1，6］，因此，我們認為凝血激活和纖溶亢進可能和HS患者早期死亡相關(guān)。纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation product，F(xiàn)DP）作為纖溶亢進的標志性產(chǎn)物，是否可用于評估HS患者的早期死亡風險尚不確定?；诖?，本研究對上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北院急診科就診的640例HS患者的臨床資料進行回顧性研究，分析血漿FDP水平與HS患者平均住院時間14 d內(nèi)死亡的相關(guān)性，探討凝血激活和纖溶亢進對HS預(yù)后的影響，以期為臨床評估HS患者的早期預(yù)后提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

選取2017年5月1日—2020年5月1日就診于上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北院急診科的HS患者。納入標準：①HS的診斷符合美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會相關(guān)標準［7］。②年齡＞18歲。③首次發(fā)病。④在發(fā)病24 h內(nèi)獲得血漿FDP水平的相關(guān)數(shù)據(jù)。排除標準：①凝血異常導致腦出血。②梗死后出血。③存在顱內(nèi)腫瘤或血栓性疾病。④合并外傷。本研究已通過上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北院倫理委員會審批，審批號為（2019）瑞北倫審第（002-2）。

根據(jù)出血類型，將患者分為ICH組、PIVH組和SAH組。根據(jù)是否合并腦室出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、SAH，再將ICH組分為單純血腫亞組、合并IVH（ICH+IVH）亞組、合并SAH（ICH+SAH）亞組、合并IVH和SAH（ICH+IVH+SAH）亞組。根據(jù)患者是否在發(fā)病14 d內(nèi)死亡分為死亡組和存活組。

1.2 資料收集

由2名研究人員收集患者的一般資料、基線實驗室指標、手術(shù)情況及14 d預(yù)后信息。一般資料包括年齡、性別、出血類型，以及入院時的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒 張 壓（diastolic blood pressure，DBP）、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）得分、Graeb腦室內(nèi)出血評分；基線實驗室指標包括血漿FDP、葡萄糖（glucose，Glu）、鈣（calcium，Ca）、白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、血小板計數(shù)（platelet，PLT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、肌酐（creatinine，Cr）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamicpyruvic transaminase，GPT）、肌 鈣 蛋 白I（cardiac troponin I，cTnI）、C-反 應(yīng) 蛋 白（C-reactive protein，CRP）；手術(shù)情況及14 d預(yù)后信息包括患者入院后是否接受手術(shù)治療，發(fā)病14 d內(nèi)死亡或存活信息。

所有患者入院1 h內(nèi)接受層厚為5 mm的頭顱CT檢查。中線結(jié)構(gòu)偏離額頂骨正中骨脊連線超過5 mm視為中線移位。ICH患者的出血部位分為幕上、腦干、小腦；計算腦實質(zhì)血腫體積（V），即V=abc/2，其中a是最大出血直徑，b是同一層面內(nèi)垂直于a的最大直徑，c是出血層面數(shù)。PIVH患者腦室出血量采用Graeb評分，CT表現(xiàn)側(cè)腦室（每側(cè)側(cè)腦室分別記分）有微量或少量出血為1分，出血小于腦室1/2者為2分，出血大于腦室1/2者為3分，腦室內(nèi)充滿血液并擴大為4分；第三腦室有積血但腦室未膨脹為1分，充滿血液且腦室膨脹為2分；第四腦室有積血但腦室未膨脹為1分，充滿血液且腦室膨脹為2分；最后將各腦室得分相加，最高為12分。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。定性資料以頻數(shù)（百分率）表示，采用χ2檢驗進行組間分析。符合正態(tài)分布的定量資料以x±s表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；不符合正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U檢驗進行組間比較。采用受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC曲線）建立連續(xù)性變量最佳預(yù)測預(yù)后的截斷點，并行多因素Logistic分析，以確定14 d內(nèi)死亡的獨立危險因素。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的整體情況

本研究共納入HS患者640例，其中失訪19例、數(shù)據(jù)缺失15例，最終納入606例?；颊叩钠骄挲g為（58.9±15.1）歲，其中男性405例，女性201例。按出血部位分，ICH組493例、PIVH組32例、SAH組81例；ICH組中出血部位位于幕上、腦干、小腦的患者分別為436、33和24例；ICH組中單純血腫亞組254例，ICH+IVH亞組142例，ICH+SAH亞組49例，ICH+IVH+SAH亞組48例。所有患者中位GCS得分為11（8，13）分，ICH組中位血腫體積為10（4，27）mL，PIVH組中位Graed得分為6（4，9）分。共有124例 患者（ICH組82例、PIVH組6例、SAH組36例）接受手術(shù)治療。有85例患者在發(fā)病14 d內(nèi)死亡。

2.2 發(fā)病14 d內(nèi)存活與死亡患者的比較

與14 d存活患者相比，死亡患者的年齡更大，GCS得分更低，中線偏移者比例更高，血漿FDP水平、血糖水平更高，白細胞計數(shù)更大，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，表1）。

表1發(fā)病14 d內(nèi)存活和死亡患者的基線臨床特征比較Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics between surviving and dead patients within 14 d after onset

2.3 血漿FDP對患者14 d內(nèi)死亡的評估價值

獲得血漿FDP預(yù)測患者14 d內(nèi)死亡的最佳截斷值為2.78μg/mL，血漿FDP＞2.78μg/mL預(yù)測出血性腦卒中患者14 d內(nèi)死亡的敏感度為45.6%，特異度為80.3%；曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.648（95%CI 0.585～0.710），小 于GCS評 分＜11分 的AUC（AUC=0.790，95%CI 0.736～0.843），但大于年齡＞64歲（AUC=0.604，95%CI 0.538～0.669）、血糖＞8.7 mmol/L（AUC=0.610，95%CI 0.544～0.676）和WBC＞8.76×109/L（AUC=0.632，95%CI 0.566～0.698）的AUC（圖1）。

圖1各指標判斷HS患者14 d內(nèi)死亡的ROC曲線Fig 1 ROC curve of death within 14 d in HS patients

2.4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

將患者14 d內(nèi)是否死亡作為因變量，接受手術(shù)、中線 偏 移、FDP＞2.78μg/mL、GCS評 分＜11分、年 齡＞64歲、Glu＞8.7 mmol/L、WBC＞8.76×109/L作為自變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果（表2）顯示中線偏移、FDP＞2.78μg/mL、GCS評分＜11分、年齡＞64歲、Glu＞8.7 mmol/L是患者14 d內(nèi)死亡的獨立危險因素（R2=0.143，調(diào)整R2=0.256），而接受手術(shù)、WBC與因變量無相關(guān)性。

表2 HS患者14 d內(nèi)死亡危險因素的多因素Logistic分析Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for death within 14 d of HS patients

2.5 分組分析結(jié)果

分別分析ICH組、PIVH組、SAH組中14 d內(nèi)存活和死亡患者間血漿FDP水平的差異，結(jié)果（圖2）發(fā)現(xiàn)ICH組中，14 d內(nèi)死亡患者的血漿FDP水平［2.09（1.00，5.34）μg/mL］顯著高于存活者的FDP水平［1.06（0.70，1.86）μg/mL，P=0.000］；PIVH組中，14 d內(nèi)死亡患者的血漿FDP水平［4.25（1.49，5.91）μg/mL］也顯著高于存活者［1.20（0.64，2.30）μg/mL，P=0.041］；而SAH組中14 d內(nèi)死亡和存活患者的FDP水平間差異無統(tǒng)計學意義。

2.6 ICH亞組分析結(jié)果

圖2不同類型HS患者14 d內(nèi)死亡與存活患者血漿FDP水平的比較Fig 2 Comparison of the plasma FDP levels between the patients who died within 14 d and those who survived in the different types of HS

對ICH組中4個亞組血漿FDP水平進行分析，結(jié)果（圖3）發(fā)現(xiàn)在ICH+IVH亞組中，14 d內(nèi)死亡患者的FDP水平［2.09（1.00，5.58）μg/mL］顯著高于存活者［1.26（0.90，2.21）μg/mL，P=0.027］。而在單純血腫亞組、ICH+SAH亞 組、ICH+IVH+SAH亞 組，14 d內(nèi) 死 亡 患 者血漿FDP水平略高于存活者，但差異無統(tǒng)計學意義。

圖3 ICH組的4個亞組中14 d內(nèi)死亡與存活患者血漿FDP水平的比較Fig 3 Comparison of plasma FDP levels between the patients who died within 14 d and those who survived in four subgroups of ICH group

3 討論

本研究證實血漿FDP水平在早期死亡的HS患者中顯著升高，血漿FDP＞2.78μg/mL是HS患者14 d內(nèi)死亡的獨立危險因素，進一步分組分析發(fā)現(xiàn)血漿FDP水平可能在PIVH或ICH合并IVH的患者中對早期死亡的預(yù)測價值更大。

早在2001年Fujii等［5］發(fā)現(xiàn)合并IVH或SAH的ICH患者血液中凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物顯著升高，2014年Kawano-Castillo等［8］通過血栓彈力圖檢測發(fā)現(xiàn)ICH患者比健康者血凝塊形成的速度更快，凝血反應(yīng)更強，這些均提示HS后凝血系統(tǒng)被激活。Chen等［9］通過測定ICH合并IVH患者腦脊液中D-二聚體的動態(tài)變化，證實纖溶系統(tǒng)活性可預(yù)測HS預(yù)后；血漿FDP水平是反映全身纖溶系統(tǒng)活性的敏感指標，因此它可能可以間接反映腦出血的預(yù)后。血漿D-二聚體是FDP的一種，它和血漿FDP水平有很好的相關(guān)性，但因為檢測方法的原因D-二聚體比FDP更易受其他因素干擾［10-11］，因此本研究選擇使用FDP來評估纖溶系統(tǒng)活性。

分組分析發(fā)現(xiàn)，在ICH組、PIVH組，血漿FDP水平在14 d內(nèi)死亡和存活患者間存在差異，而在SAH組中則未觀察到；這與Boluijt等人［12］的研究一致，原因可能為SAH后無纖維蛋白溶解［13］。但也有研究［5，14-16］認為SAH后存在纖溶激活，且纖溶產(chǎn)物水平的升高可能與并發(fā)癥和不良預(yù)后相關(guān)。因此血漿FDP水平是否能預(yù)測SAH患者的預(yù)后尚存爭議。

ICH亞組分析發(fā)現(xiàn)，血漿FDP水平只在合并IVH亞組中與14 d內(nèi)患者死亡與否有關(guān)，這可能和腦實質(zhì)內(nèi)血腫只能激活局部凝血系統(tǒng)，而當血液進入腦室后可激活全身凝血系統(tǒng)有關(guān)。IVH的相關(guān)研究［5，17-18］表明，凝血級聯(lián)反應(yīng)的成分可以獨立地誘發(fā)腦損傷：如凝血酶可以激活小膠質(zhì)細胞，誘發(fā)星形膠質(zhì)細胞增生并破壞血腦屏障，引起血管性水腫；纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白后，形成的血凝塊會阻礙腦脊液循環(huán)，纖維蛋白原釋放到腦室中可誘導強大的炎癥反應(yīng)，通過CD11b/CD18受體激活小膠質(zhì)細胞，引發(fā)腦損傷。因此在IVH中，血漿FDP可能通過反映凝血級聯(lián)反應(yīng)造成的腦損傷程度來預(yù)測預(yù)后，而單純腦實質(zhì)血腫未發(fā)生上述凝血級聯(lián)反應(yīng)造成的腦損傷，導致血漿FDP水平與預(yù)后無明顯相關(guān)。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)血漿FDP高水平可能預(yù)示HS患者14 d內(nèi)死亡風險較高，這種評估價值可能僅存在于PIVH或ICH合并IVH患者中。早期準確地評估HS的死亡風險，對臨床正確決策以改善預(yù)后至關(guān)重要。后續(xù)我們將收集更多HS患者，尤其是PIVH患者以及ICH合并IVH患者樣本，進一步明確血漿FDP水平評估其早期預(yù)后的準確性。

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