楊 霞，吳 斌，吳逢波

（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

硫唑嘌呤為臨床常用的免疫抑制劑，通過影響嘌呤代謝的所有環(huán)節(jié)，抑制嘌呤核苷酸合成，導(dǎo)致細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）及蛋白質(zhì)合成被抑制，主要用于移植術(shù)后免疫抑制治療及各類免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等［1］。硫唑嘌呤的藥品不良反應(yīng)（ADR）種類繁多，輕重程度不一，以血液系統(tǒng)損害、肝臟損傷、胃腸道功能紊亂、流行性感冒癥狀、胰腺炎、過敏性反應(yīng)等最常見，導(dǎo)致患者停藥的概率高達(dá)40%［2-4］。硫唑嘌呤的ADR可能與其代謝酶基因變異有關(guān)，如硫唑嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）［5-6］、水解酶超家族中的核苷酸焦磷酸酶15（NUTD15）［7］和三磷酸肌苷焦磷酸酶（ITPA）［6］等。不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）是目前各國收集上市后ADR數(shù)據(jù)最有效的系統(tǒng)，基于AERS大數(shù)據(jù)的ADR信號挖掘方法也在國內(nèi)外逐漸形成，并將其應(yīng)用于藥品上市后的安全性監(jiān)測［7，8-10］。美國食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）具有數(shù)據(jù)量大且對公眾免費(fèi)開放的特點(diǎn)，常被用于ADR信號挖掘研究［8］。硫唑嘌呤已有60多年的臨床應(yīng)用史，國外臨床收集了大量硫唑嘌呤相關(guān)ADR的數(shù)據(jù)?；贔AERS硫唑嘌呤的相關(guān)研究中，有1篇關(guān)于非布索坦與硫唑嘌呤相互作用導(dǎo)致骨髓抑制的研究［11］。國內(nèi)，有1篇關(guān)于硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件的數(shù)據(jù)挖掘研究［12］。目前，國內(nèi)外均缺乏基于FAERS硫唑嘌呤相關(guān)ADR的研究。本研究中基于FAERS對硫唑嘌呤ADR信號進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，為該藥的安全使用提供預(yù)警。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 數(shù)據(jù)來源與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

ADR源數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)來源于FAERS，以ASCⅡ或XML形式存儲，按季度上傳，提供免費(fèi)下載［8，13］。本研究中下載2004年第1季度至2018年第4季度（共60個(gè)季度）的ASCⅡ數(shù)據(jù)，選擇個(gè)人信息記錄（DEMO）、不良事件記錄（REAC）和藥物使用記錄（DRUG）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)：采用美國Vanderbilt大學(xué)開發(fā)的Medex_UIMA_1.3.7系統(tǒng)進(jìn)行藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化和RxNorm編碼（RxCUI）［9，14］。

ADR編碼：下載人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH）編制的國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集《ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）21.1版，用于首選語、高位語、高位組語、系統(tǒng)器官分類（SOC）編碼和語言漢化［10，15］。

1.2 數(shù)據(jù)處理

數(shù)據(jù)清洗：根據(jù)FAERS說明文件去除DEMO表重復(fù)報(bào)告，采用Medex_UIMA_1.3.7系統(tǒng)對DRUG表中藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，采用MedDRA 21.1對REAC表中不良事件首選語進(jìn)行系統(tǒng)映射和漢化處理，得到可進(jìn)一步檢索利用的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)提?。汉Y選標(biāo)準(zhǔn)化DRUG表中RxCUI為1256（Azathioprine）和267476（Azathioprine sodium）的記錄作為目標(biāo)藥品。篩選REAC表中所有與之相關(guān)的首選語編碼。

數(shù)據(jù)分析：經(jīng)過上述操作，得到易于信號挖掘的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)和目標(biāo)藥品數(shù)據(jù)。ADR信號檢測采用美國食品和藥物管理局（FDA）推薦的報(bào)告比值比法（ROR）和比例報(bào)告比值法（PRR）。ROR法雙側(cè)檢驗(yàn)95%置信區(qū)間（CI）下限＞1提示“信號”（Signal）；PRR法報(bào)告數(shù)不低于3，PRR法報(bào)告數(shù)不低于2且χ2≥4提示“信號”［16］，即該事件很可能與藥品存在關(guān)聯(lián)。采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和Microsoft Excel 2017軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR報(bào)告情況

通過數(shù)據(jù)清洗，得到ADR報(bào)告9 289 249例次，以硫唑嘌呤為首要懷疑藥物的ADR報(bào)告3 301份，共6 609個(gè)ADR報(bào)告，共挖掘出1 577個(gè)首選語信號。患者中位年齡47歲，19～59歲占44.62%；由醫(yī)師和其他衛(wèi)生專業(yè)人員報(bào)告的占62.25%；通過口服給藥的占已知給藥途徑報(bào)告數(shù)的90.86%。硫唑嘌呤ADR的基本信息見表1，硫唑嘌呤ADR逐年報(bào)告數(shù)量見圖1，硫唑嘌呤ADR報(bào)告數(shù)量前20的國家見圖2。

表1 硫唑嘌呤ADR報(bào)告基本信息（n＝3 301）Tab.1 Basic information of azathioprine-related ADR reports（n＝3 301）

圖1 2004年至2018年硫唑嘌呤相關(guān)ADR報(bào)告數(shù)量Fig.1 The azathioprine-related ADR reports from 2004 to 2018

圖2 硫唑嘌呤相關(guān)ADR報(bào)告數(shù)量前20位的國家Fig.2 Top 20 countries with azathioprine-related ADR reports

2.2 信號檢測結(jié)果

ADR信號數(shù)：根據(jù)ROR和PRR法信號檢測，共篩選出以硫唑嘌呤為首要懷疑藥物的285個(gè)信號，首選語報(bào)告總數(shù)2 711份。按MedDRA術(shù)語集的SOC對有信號的首選語進(jìn)行SOC分類排序，剔除SOC為各類檢查，各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥，各類手術(shù)及醫(yī)療操作，社會環(huán)境，產(chǎn)品問題所對應(yīng)的事件，得到264個(gè)信號，首選語報(bào)告總數(shù)為2 414。在有信號的首選語中，PRR和ROR值按大小排序的前20位和ADR報(bào)告例數(shù)前20見表2、表3。RPR和ROR值越大，ADR信號越強(qiáng)［17］，提示藥物與ADR的相關(guān)性越大，但是否在生理學(xué)上有聯(lián)系還需進(jìn)一步研究［18］。僅從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，相關(guān)性較大的ADR為胎糞性腹膜炎、非硬化性門脈高血壓、結(jié)節(jié)再生性過度增生等。從報(bào)告數(shù)分析，較常見的ADR為發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、膿毒癥、胰腺炎等。本研究中還將檢出信號與藥品說明書進(jìn)行對比，結(jié)果挖掘所得的前50位ADR信號中，34個(gè)未在硫唑嘌呤藥品說明書中提及。

ADR信號累及的SOC：“血液與淋巴系統(tǒng)疾病”SOC映射的ADR報(bào)告數(shù)最多，共541例，占22.41%，其中全血細(xì)胞減少報(bào)告數(shù)（86例）最多，占總報(bào)告數(shù)的3.56%。此外，報(bào)告數(shù)居前5位的SOC涉及感染及侵染類疾?。?5.41%），其中膿毒癥報(bào)告數(shù)（52例）最多，占2.15%；胃腸系統(tǒng)疾病占14.62%，其中胰腺炎總報(bào)告數(shù)（92例）最多，占3.81%；全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)占11.89%，其中發(fā)熱報(bào)告數(shù)（114例）最多，占4.72%；肝膽系統(tǒng)疾病占10.48%，其中門靜脈高壓（30例）最多，占1.24%。264個(gè)首選語信號中，感染及侵染類疾病、血液與淋巴系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、肝膽系統(tǒng)疾病SOC映射的ADR信號數(shù)最多。詳見表4。

3 討論

3.1 報(bào)告時(shí)間和國家分布

通過FAERS數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤ADR報(bào)告數(shù)呈逐年上升趨勢，其中2014年達(dá)峰值，表明硫唑嘌呤相關(guān)ADR的上報(bào)越來越受臨床重視。各國呈報(bào)數(shù)據(jù)顯示，報(bào)告例數(shù)排名前5的國家分別為美國、英國、德國、荷蘭、法國，均為發(fā)達(dá)國家，以上國家累計(jì)報(bào)告數(shù)占總報(bào)告數(shù)的60.40%，提示國家發(fā)達(dá)程度可能與藥品安全性重視度存在關(guān)聯(lián)性，同時(shí)也對其他國家使用硫唑嘌呤提出了警示，應(yīng)加強(qiáng)硫唑嘌呤ADR的監(jiān)測與上報(bào)。

3.2 硫唑嘌呤對器官／系統(tǒng)的損傷

本研究結(jié)果顯示，硫唑嘌呤ADR累及最多的器官／系統(tǒng)為血液與淋巴系統(tǒng)，累計(jì)報(bào)告ADR 541例（22.41%）。血液系統(tǒng)毒性［19］是硫唑嘌呤最常見的ADR，主要與TPMT、NUDT15的活性和遺傳多態(tài)性密切相關(guān)［6-7，20］。硫唑嘌呤對血液系統(tǒng)的損害是可逆的，且屬劑量依賴性的ADR，可通過及時(shí)減量或停藥得以緩解［1］。本研究中，來源于感染及浸染類疾病的占15.41%，其中排名前50的ADR信號共1 273例，感染有174例，占13.67%。SHIPKOVA［21］等發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤治療后出現(xiàn)流感樣ADR，與ITPA基因的單核酸多態(tài)性密切相關(guān)，同時(shí)ITPA活性低的患者更易出現(xiàn)?；颊呤褂昧蜻蜞堰屎螅坏┌l(fā)生感染，預(yù)后較差，嚴(yán)重者甚至可能導(dǎo)致死亡，臨床應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)［22］。肝臟毒性［23］和胃腸道反應(yīng)［19］也是硫唑嘌呤常見的ADR。有研究表明，硫唑嘌呤肝臟損傷機(jī)制可能是硫唑嘌呤代謝產(chǎn)物6-甲基巰基嘌呤（6-MeMP）在肝內(nèi)蓄積，干擾特殊代謝過程引起組織脂肪變性而壞死［24］。硫唑嘌呤胃腸道ADR可能與ITPA 94C＞A突變基因純合子有關(guān)［6］。針對ADR信號挖掘結(jié)果，單純從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度分析，ADR信號越強(qiáng)，提示藥物與不良事件的相關(guān)性越大，但在生理學(xué)上是否有聯(lián)系還需作進(jìn)一步臨床研究［18］。本研究中，報(bào)告頻率和信號強(qiáng)度較多的ADR信號所累及的器官／系統(tǒng)損傷類似，且與文獻(xiàn)［2，4］報(bào)道硫唑嘌呤主要引起血液系統(tǒng)、肝臟、感染、胃腸道等ADR結(jié)果一致。印證了本研究的數(shù)據(jù)相對準(zhǔn)確，結(jié)果可靠。

表2 硫唑嘌呤信號強(qiáng)度排名前20的ADR（n＝2 414）Tab.2 TOP 20 ADR signals of azathioprine in descending order of signal strength（n＝2 414）

表3 硫唑嘌呤報(bào)告數(shù)前20的ADR（n＝2 414）Tab.3 TOP 20 ADR signals of azathioprine in descending order of signal reports（n＝2 414）

表4 硫唑嘌呤ADR信號SOC涉及疾病（n＝2 414）Tab.4 Diseases involved in SOC of the azathioprine-related ADR signals（n＝2 414）

與文獻(xiàn)［19］報(bào)道相比較，本研究結(jié)果中ADR信號更全面，挖掘出的ADR信號在以往文獻(xiàn)研究中均能得到印證。但本研究中挖掘出的部分ADR信號未曾在文獻(xiàn)報(bào)道中提到，特別是信號強(qiáng)度高的ADR信號。一部分原因是文獻(xiàn)中常報(bào)道便于臨床識別且藥品說明書有記載的ADR；另一部分原因是文獻(xiàn)報(bào)道的樣本量較少，且數(shù)據(jù)來源單一。以上原因可能導(dǎo)致這些信號強(qiáng)度高的ADR在臨床實(shí)踐中未被識別到。通過與文獻(xiàn)研究對比，突顯了FAERS挖掘ADR的優(yōu)越性，能更全面、準(zhǔn)確地挖掘硫唑嘌呤的相關(guān)ADR信號，為臨床提供新的ADR信號，為臨床安全用藥提供預(yù)警。研究結(jié)果與藥品說明書對比發(fā)現(xiàn)，報(bào)告頻率排名前50的ADR信號中，34個(gè)尚未載入硫唑嘌呤藥品說明書，可能與藥品上市前研究的局限性（如樣本量少、研究周期短、研究對象范圍窄等）有關(guān)。對于新的ADR信號，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注；對于有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在使用硫唑嘌呤前可進(jìn)行基因檢測，以便后續(xù)劑量的調(diào)整及ADR的監(jiān)測。

3.3 研究局限性

一是FAERS系統(tǒng)對公眾免費(fèi)開放，故數(shù)據(jù)來源多樣，存在部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失和數(shù)據(jù)不規(guī)范情況，且數(shù)據(jù)大多來源歐美國家，亞洲國家數(shù)據(jù)相對較少。二是比例失衡法計(jì)算所得信號值僅從統(tǒng)計(jì)學(xué)意義來看，信號強(qiáng)度表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有相關(guān)性，但不能表明其在生理學(xué)上有因果聯(lián)系［18］，兩者的關(guān)聯(lián)性還需進(jìn)一步評估和驗(yàn)證。三是自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)存在漏報(bào)和低報(bào)的缺點(diǎn)，可能導(dǎo)致信號被低估［9］。

3.4 小結(jié)

綜上所述，本研究中基于FAERS系統(tǒng)，利用比例失衡法中的ROR法和PRR法挖掘硫唑嘌呤上市后的ADR信號，彌補(bǔ)了藥品說明書中ADR的不足，獲得了相對真實(shí)、完整的藥品安全信息，為促進(jìn)臨床安全使用硫唑嘌呤提供了參考。