朱芮芮，劉曉青，韓 棟，李 強(qiáng)，劉學(xué)松，陳文瑛△

（1.南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510631； 2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510030）

伏立康唑是具有廣譜抗真菌活性的第2代三唑類抗真菌藥物，是侵襲性曲霉菌感染和克柔念珠菌感染的一線治療藥物，其在成人體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征為非線性，個體間和個體內(nèi)存在較大差異，主要經(jīng)細(xì)胞色素酶CYP2C19代謝［1］。年齡、體質(zhì)量、肝功能、炎癥水平、聯(lián)合用藥、CYP2C19基因多態(tài)性等均可能影響伏立康唑谷濃度分布［2］。重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者病情較重，病理生理較復(fù)雜，如出現(xiàn)嚴(yán)重感染、肝腎功能不全、低蛋白血癥，且合并持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）、體外膜肺氧合（ECMO）等輔助治療時，均可能導(dǎo)致伏立康唑谷濃度在體內(nèi)產(chǎn)生較大波動，給臨床優(yōu)化應(yīng)用帶來巨大挑戰(zhàn)。同時，給藥方式也是影響因素之一［3］。ICU患者多數(shù)因不能口服或胃腸道功能受限，靜脈給藥較常見。性別、年齡、蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平、聯(lián)合用藥等對ICU患者伏立康唑谷濃度均有影響［4-7］。本研究中探討了影響ICU患者伏立康唑靜脈給藥谷濃度的因素，并將影響因素與穩(wěn)態(tài)谷濃度建立關(guān)系式，為優(yōu)化伏立康唑的臨床應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集某三甲醫(yī)院ICU 2018年1月至2020年1月收治患者的基本資料、治療過程及用藥情況?；颊呔此幤氛f明書治療或預(yù)防性靜脈給予注射用伏立康唑；伏立康唑谷濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)［給予負(fù)荷劑量（初次使用第1個24 h，6 mg／kg，每12 h 1次）時，在第5次給藥前30 min；未給予負(fù)荷劑量（維持劑量為4 mg／kg，每12 h 1次）時，在用藥第5～7日早上給藥前30 min］并進(jìn)行監(jiān)測；排除年齡＜18歲，妊娠期，臨床資料缺失過多（基本信息、診斷及用藥信息缺失，對應(yīng)谷濃度下檢驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)缺失＞50%）患者。根據(jù)監(jiān)測患者病情變化及臨床反應(yīng)調(diào)整維持劑量，給藥劑量有：每次300mg、每12h1次，每次200 mg、每12 h 1次，每次200 mg、每日1次，每次150 mg、每12 h1次，每次150mg、每日1次，每次100 mg、每12 h 1次，每次100 mg、每日1次。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號2020-倫審-010）。

1.2 方法

血樣處理：將采集的全血標(biāo)本以5 000 r／min離心5 min，分離、得血漿，取100μL，置1 mL EP管中，加入10μL內(nèi)標(biāo)物，再加入150μL甲醇沉淀蛋白，渦旋3 min，12 000 r／min離心10 min，取上清液進(jìn)樣分析［8］。

血藥濃度檢測：采取在線固相萃取-高效液相色譜法。色譜柱固相萃取柱為Capcell MFPh-1柱（20 mm×4.0mm，5μm），分析柱為Hypersil GOLDC18柱（150 mm×4.6 mm，3μm）；流動相，在線固相萃取柱為乙腈-水溶液（8∶92，V／V），分析柱為乙腈-10 mmol／L乙酸銨溶液（42∶58，V／V），梯度洗脫（洗脫程序見表1）；流速為1 mL／min；檢測波長最大激發(fā)波長和最大發(fā)射波長（λEx／λEm）分別為254 nm和372 nm；柱溫為40℃；進(jìn)樣量為50μL［8］。

表1 流動相梯度洗脫程序Tab.1 Gradient elution procedure of the mobile phase

1.3 觀察指標(biāo)

采用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）錄入患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，疾病嚴(yán)重程度評分［序貫器官衰竭（SOFA）評分、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分］，臨床診斷，伏立康唑給藥劑量，伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度及同日的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)［血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGTP）、總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）］，聯(lián)合用藥（泮托拉唑、奧美拉唑、艾司奧美拉唑、糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素），輔助治療（CRRT，ECMO）情況，建立患者的資料數(shù)據(jù)庫。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。ICU患者伏立康唑谷濃度變異較大，ECMO患者與非ECMO患者的伏立康唑谷濃度無明顯差異（P＝0.85）；年齡［（62.47±14.41）歲］、性別、每日每千克體質(zhì)量劑量及ALT，AST，TP，Alb水平均對伏立康唑谷濃度有顯著影響，其中每日每千克體質(zhì)量劑量、AST和Alb水平為獨(dú)立危險因素，通過模型可建立谷濃度與獨(dú)立危險因素的關(guān)系式，即Cmin＝1.22＋0.31X1＋0.36 ln X2-0.52（X3-32.89）／5.16。其 中Cmin為穩(wěn)態(tài)谷濃度，X1為每日每千克體質(zhì)量劑量，X2為AST水平，X3為Alb水平。結(jié)果Cmin分布于0.34～14.77 mg／L，約76%例次測得值在有效治療范圍內(nèi)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，ICU患者伏立康唑谷濃度變異較大，與LI等［9］的研究結(jié)果基本一致。ECMO下與非EC-MO下伏立康唑谷濃度無顯著差異，分析原因，可能因納入分析的兩組谷濃度點(diǎn)數(shù)量差異較大（非ECMO∶ECMO＝220∶47）；也可能由于ECMO下收集的谷濃度點(diǎn)一部分處于吸附未飽和狀態(tài)，而另一部分處于吸附飽和狀態(tài)，ECMO對伏立康唑谷濃度的影響還需進(jìn)一步研究?，F(xiàn)有研究表明，伏立康唑藥代動力學(xué)會受到ECMO影響［10］。伏立康唑在ECMO回路中，因易被吸附在管路中而損失，當(dāng)伏立康唑在管路中未達(dá)到吸附飽和時，質(zhì)量濃度較低，而達(dá)到吸附飽和后，因從管路中釋放導(dǎo)致質(zhì)量濃度急劇增加［11］。

表2 ICU患者基本資料（n＝116）Tab.2 The ICU patients′general data（n＝116）

表3 ICU患者伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度分布Tal.3 The distribution of steady-state voriconazole trough concentration in ICU patients

表4 ECMO與非ECMO患者穩(wěn)態(tài)谷濃度分布Tab.4 The Distribution of steady-state voriconazole trough concentration between ECMO and non-ECMO patients

表5 伏立康唑谷濃度影響因素單因素與多因素分析Tal.5 Univariate analysis and multivariate analysis of factors affecting voriconazole trough concentration

表6 伏立康唑單因素分層分析（n＝267）Tab.6 Univariate stratified analysis of voriconazole（n＝267）

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、TP、ALT、AST、Alb、每日每千克體質(zhì)量劑量均影響伏立康唑谷濃度。老年（＞60歲）ICU患者伏立康唑谷濃度明顯高于非老年ICU患者，與之前的研究結(jié)果［9，12］一致。隨著年齡的增長，老年人肝臟容積及血容量均顯著下降（分別減少20%～40%和35%～50%），導(dǎo)致肝臟對藥物的代謝能力下降［13］。女性患者體內(nèi)伏立康唑谷濃度顯著低于男性患者，與LI等［9］及陳茂林［14］的研究結(jié)果相反?？赡苁且?yàn)楸狙芯恐信曰颊吣挲g［（49.12±19.63）歲］明顯低于男性患者［（64.78±10.71）歲］。

TP水平正常（≥65 g／L）患者的伏立康唑谷濃度雖明顯低于低TP水平患者，但目前尚缺乏TP影響伏立康唑谷濃度的報道，可能與TP會受Alb水平的影響有關(guān)，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。相關(guān)指南［1］指出，ALT上升至正常上限的3倍作為減少伏立康唑給藥劑量的一項(xiàng)指征，因劑量過大會導(dǎo)致質(zhì)量濃度過高，引起肝功能、神經(jīng)及視覺障礙等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，ALT水平影響伏立康唑谷濃度，當(dāng)ALT水平上升至正常上限的3倍以上時，伏立康唑谷濃度明顯高于其在ALT水平正?；蜉p度上升時的谷濃度。故ICU患者可根據(jù)ALT水平及時調(diào)整給藥劑量，避免不良反應(yīng)發(fā)生。

多因素混合效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，AST和Alb水平及每日每千克體質(zhì)量劑量是影響伏立康唑谷濃度的獨(dú)立危險因素。本研究與徐丙發(fā)等［5］及王佳等［7］的研究結(jié)果一致，AST及Alb水平是重癥患者穩(wěn)態(tài)谷濃度的危險因素，谷濃度與AST水平呈正相關(guān)，而與Alb水平呈負(fù)相關(guān)，借助軟件模型3分析，假設(shè)在控制其他變量下，AST水平每升高約2.70倍時，谷濃度可增加0.36 mg／L；Alb水平每升高3.16 g／L，谷濃度將降低0.52 mg／L。

每日每千克體質(zhì)量劑量亦為伏立康唑谷濃度的獨(dú)立危險因素，前者每增加1 mg／（kg·d），谷濃度將增加0.31 mg／L，這與梁培等［4］、徐丙發(fā)等［5］及RACIL等［15］的研究結(jié)果不一致。伏立康唑符合非線性藥代動力學(xué)特征，由肝藥酶系介導(dǎo)代謝，隨著給藥劑量的增加，血藥濃度不斷增加，當(dāng)代謝酶代謝飽和時，如若再增加劑量，則伏立康唑代謝清除率將降低，血藥濃度則不成比例地增加；HOHMANN等［16］研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的生物利用度呈劑量依賴性，口服和靜脈給藥一致，給藥劑量大，則生物利用度高，血藥濃度相應(yīng)升高，表明劑量顯著影響伏立康唑血藥濃度。伏立康唑在靜脈給藥時，輸注速率影響其濃度和暴露量，即同劑量下，輸注速率快則濃度高，藥時曲線下面積大［17］。

本研究的亮點(diǎn)為，納入研究的數(shù)據(jù)相比之前的一些研究較多；并將影響伏立康唑谷濃度的危險因素與谷濃度建立關(guān)系式，通過危險因素的變化，估算伏立康唑谷濃度，為臨床用藥提供參考。但本研究也存在一定局限，如未對基因型及C反應(yīng)蛋白水平［18］進(jìn)行分析（其中未收集C反應(yīng)蛋白數(shù)據(jù)是因?yàn)閿?shù)據(jù)過少，為避免結(jié)果偏差過大）。后期將有針對性地改進(jìn)，同時結(jié)合患者的臨床療效進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，ICU患者伏立康唑谷濃度的影響因素較多，患者自身的病理生理變化也較復(fù)雜，導(dǎo)致伏立康唑藥代動力學(xué)變化較復(fù)雜，谷濃度變異大，每日給藥劑量及AST和Alb水平為影響伏立康唑谷濃度的獨(dú)立危險因素，需特別留意。同時，伏立康唑?yàn)闈舛纫蕾囆钥咕幬?，臨床給藥過程中應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)膭┝亢徒o藥速率，以更快達(dá)到有效治療濃度。