王龍梅 劉康佳 劉子欣 周云

河南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以人體內(nèi)骨量減少，骨質(zhì)改變，致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾病。由于骨質(zhì)疏松癥造成脆性骨折的危害極大，病殘率風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[1]。血脂是人體至關(guān)重要的能量代謝物質(zhì)之一，其代謝紊亂可導(dǎo)致多種疾病，如高脂血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪肝、高血壓等。近年來(lái)脂代謝異常相關(guān)疾病與骨質(zhì)疏松癥日益受到關(guān)注，高脂血癥患者可同時(shí)發(fā)生骨丟失和骨質(zhì)疏松性骨折，此外，骨質(zhì)疏松癥及骨量減少的患者也常并發(fā)脂代謝異常及血管鈣化[2]，這也提示了骨質(zhì)疏松癥與脂代謝之間緊密相關(guān)?，F(xiàn)就兩者相關(guān)分子機(jī)制以及脂代謝疾病與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 脂代謝與骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥的病理機(jī)制主要是由于骨吸收和骨形成紊亂所造成的骨代謝失調(diào)，與成骨細(xì)胞數(shù)量和功能的下降而脂肪分化增加有關(guān)。Saoji等[3]通過(guò)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝與骨質(zhì)疏松有明顯相關(guān)性，脂蛋白參與一系列調(diào)控影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能，并提出高密度脂蛋白、甘油三酯可作為骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少的重要預(yù)測(cè)因子。

脂代謝中的脂肪細(xì)胞和骨質(zhì)疏松癥中的成骨細(xì)胞均由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)分化而來(lái)[4]。長(zhǎng)期高脂飲食促進(jìn)MSCs的脂肪生成，抑制骨形成，增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。骨髓成骨細(xì)胞傾向于轉(zhuǎn)化為一些脂肪細(xì)胞，這一過(guò)程可能是由脂肪細(xì)胞本身特性所觸發(fā)的[5]。老年骨質(zhì)疏松癥患者骨髓中脂肪含量明顯大于健康人群，脂肪組織取代了骨髓中的細(xì)胞群體。由于MSCs向脂肪細(xì)胞而非成骨細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)變引發(fā)骨質(zhì)疏松，因此，抑制脂肪細(xì)胞的增殖并促進(jìn)成骨分化對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療至關(guān)重要。闡明脂肪-成骨平衡的分子機(jī)制，有助于為治療脂代謝相關(guān)疾病和骨質(zhì)疏松癥提供新的靶點(diǎn)。

2 主要相關(guān)信號(hào)通路

MSCs的雙向分化功能將脂代謝與骨質(zhì)疏松癥骨代謝緊密相連，脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化的相互轉(zhuǎn)化受多種信號(hào)通路調(diào)控，包括Wnt、TGFβ/BMPs、Notch、Hhs/Ptch1/Smo-Gli1等(圖1)。如TGFβ/BMPs有效誘導(dǎo)Runx2和PPARγ的轉(zhuǎn)錄，達(dá)到調(diào)控成脂和成骨的目的[6-7]。這些信號(hào)通路交互影響，在特定的微環(huán)境中協(xié)同調(diào)控MSCs成脂和成骨分化的精細(xì)平衡。

2.1 Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路在MSCs從成脂分化到成骨細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)換中起著至關(guān)重要的作用[8]，激活Wnt信號(hào)通路促進(jìn)成骨分化，同時(shí)抑制MSCs的成脂分化。經(jīng)典Wnt通路中，Wnt蛋白受到刺激時(shí)，相關(guān)配體與FZD受體和LRP5/6復(fù)合物結(jié)合，抑制GSK-3β的活性，促使β-catenin轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核中，與TCF/LEF1和CREB結(jié)合蛋白(CBP)結(jié)合，誘導(dǎo)Runx2的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化[9-10]。在Wnt非經(jīng)典通路中，Wnt蛋白相關(guān)配體(如Wnt5a)與FZD受體或FZD-Ror1/2復(fù)合物結(jié)合，激活Wnt/Ca2+和Wnt/PCP信號(hào)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞骨架發(fā)生改變。見(jiàn)圖1。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素C通過(guò)激活Wnt/β-catenin活化轉(zhuǎn)錄因子4通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成并抑制破骨作用，阻止骨質(zhì)疏松的發(fā)生[11]。也有報(bào)道Wnt拮抗劑(SOST和DKK1)刺激成骨分化，促進(jìn)骨形成，增加骨密度[12]。

2.2 Notch信號(hào)通路

Notch通路主要由Notch、DSL蛋白和CSL等組成，參與體內(nèi)多種病理生理過(guò)程，如骨骼和脂肪細(xì)胞分化方面。Notch信號(hào)在成脂分化中表現(xiàn)為抑制作用，Notch靶基因HES-1或Notch配體Jagged1在3T3-L1細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)抑制了PPARγ和C/EPBα的表達(dá)，阻礙成脂分化。阻斷Notch信號(hào)后，通過(guò)PTEN-P13 K/AKT/mTOR途徑促進(jìn)自噬介導(dǎo)的MSCs脂肪分化[13]。除了成脂分化作用外，Notch通路還可抑制Wnt/β-catenin途徑，進(jìn)而抑制成骨分化。也有數(shù)據(jù)表明，Notch信號(hào)在與BMP2信號(hào)通路交叉的情況下促進(jìn)成骨分化[14]。

2.3 Hedgehogs信號(hào)通路

Hedgehogs(Hhs)與鋅指蛋白Gli1共同組成Hhs信號(hào)通路，對(duì)促進(jìn)MSCs的成骨分化具有積極作用。Hhs通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面受體Ptch，激活Hhs-Ptch1-Smo-Gli1信號(hào)通路，誘導(dǎo)MSCs的成骨分化[15]。Hhs信號(hào)通路在MSCs的成骨分化中由于Gli活性降低而下調(diào)，誘導(dǎo)MSCs向脂肪細(xì)胞分化。此外，Hhs途徑的激活抑制細(xì)胞中PPARγ和C/EPBα的表達(dá)，阻礙脂肪細(xì)胞分化，也可以通過(guò)上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子激活mTORC2-AKT途徑促進(jìn)成骨分化。Hhs信號(hào)通路的這種促成骨和抗成脂的分子機(jī)制為骨質(zhì)疏松癥的治療提供更多的可能性。

3 脂代謝相關(guān)疾病與骨質(zhì)疏松癥

近年來(lái)由于脂代謝異常誘發(fā)的各種疾病呈逐年增加的趨勢(shì)，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛研究，常見(jiàn)的有高脂血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化等，臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的概率較正常人群明顯升高，同時(shí)骨質(zhì)疏松癥患者也會(huì)出現(xiàn)高脂血癥、脂肪肝等脂代謝相關(guān)疾病(表1)。

圖1 脂代謝與骨質(zhì)疏松癥主要相關(guān)信號(hào)通路Fig.1 The signaling pathways between lipid metabolism and osteoporosis

表1 脂代謝相關(guān)疾病與骨質(zhì)疏松癥Table 1 Lipid metabolism-related diseases and osteoporosis

3.1 高脂血癥與骨質(zhì)疏松癥

高脂血癥可影響成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的分化和功能，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。遺傳性和飲食誘導(dǎo)高脂血癥小鼠均導(dǎo)致骨量減少，骨質(zhì)疏松和脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。在高脂環(huán)境中，骨再生受到明顯抑制[17]，且骨髓中發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化物相關(guān)產(chǎn)物，同時(shí)從骨髓中獲取的前破骨細(xì)胞具有更大的潛能，進(jìn)一步表明高脂血癥通過(guò)增強(qiáng)破骨細(xì)胞骨吸收，增加CTX-1和TRAP水平，骨強(qiáng)度下降，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生幾率增加。基于高脂血癥與骨質(zhì)疏松癥之間相關(guān)性的研究結(jié)果，他汀類(lèi)藥物也被應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥治療的研究中[22]，此類(lèi)藥物不僅具有調(diào)脂作用，還可以增加骨密度，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生，其作用機(jī)制可能與抑制HMG-CoA還原酶，促進(jìn)BMP2基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)骨形成有關(guān)。

3.2 肥胖癥與骨質(zhì)疏松癥

肥胖癥與骨質(zhì)疏松癥存在共同的危險(xiǎn)因素，流行病學(xué)及臨床研究發(fā)現(xiàn)肥胖與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，肥胖患者骨質(zhì)疏松及脆性骨折發(fā)生率明顯增高。肥胖可能通過(guò)多種機(jī)制影響骨骼代謝[23]。具體來(lái)講，肥胖能增強(qiáng)MSCs的成脂分化并加劇脂肪積累，從而減少成骨分化及骨形成[4]。肥胖可刺激多種促炎性細(xì)胞因子，激發(fā)NF-κB(RANK)/RANKL通路受體活性，刺激破骨細(xì)胞形成，加速骨吸收，破壞骨骼穩(wěn)態(tài)[18，24]。此外，肥胖與骨質(zhì)疏松癥之間存在重疊遺傳易感性，兩者共有的基因組區(qū)域，包括IL-6和TNFα等均能影響肥胖和骨質(zhì)疏松癥[20]。近期研究報(bào)道，肥胖可影響CNR2基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[21]。兩種疾病有潛在共同基因及其多向性SNP，在單個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)分析中，MARK3、ZNF423、DNM3及TRPS1基因位點(diǎn)已被發(fā)現(xiàn)是肥胖和骨質(zhì)疏松的潛在多效性基因。結(jié)合這些不同調(diào)節(jié)機(jī)制綜合分析可以為全面理解這兩種疾病的關(guān)系提供更合理的思路。

3.3 動(dòng)脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松癥

動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥在老年人群中常同時(shí)發(fā)生，兩者癥狀隱匿，其發(fā)病機(jī)制具有較強(qiáng)相關(guān)性[25]，OX-LDL作為動(dòng)脈粥樣硬化的前體顆粒，同時(shí)能激發(fā)PPARγ的活性，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，減弱TCF/LEF的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，使成骨細(xì)胞減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，提示OX-LDL在動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松之間可能起關(guān)鍵轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子OPG與OPN同時(shí)也參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程[24]。動(dòng)脈粥樣硬化患者的瘦素分泌水平升高，其可依賴JAK2/STAT3和COX-2等多條信號(hào)途徑參與脂肪-骨骼細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)。臨床研究顯示伴有嚴(yán)重低骨量的老年人是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的主要目標(biāo)人群[26]。

綜上所述，脂代謝及相關(guān)疾病與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)，其病理之間的聯(lián)系部分取決于共同的危險(xiǎn)因素，也取決于參與調(diào)節(jié)脂代謝和骨代謝的分子機(jī)制。盡管目前臨床診療尚不能在治愈這些疾病的同時(shí)有效控制繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，但嚴(yán)重的并發(fā)癥及其危害已經(jīng)引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。相信隨著對(duì)脂代謝及其相關(guān)疾病與骨質(zhì)疏松癥聯(lián)系的深入研究，有望開(kāi)發(fā)新的藥物靶點(diǎn)，為脂代謝疾病患者早期發(fā)生骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療提供新思路。