重組人尿激酶原對ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后無復流現(xiàn)象的預防作用研究

趙小輝，盧雙動，陳杰，徐陽，王會哲

本研究價值：

早期疏通閉塞血管，恢復心肌供血，進而減少心肌缺血性壞死面積對改善ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的預后具有重要的臨床意義。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前臨床治療STEMI的首選方式，其可快速恢復患者血流灌注，但部分患者PCI后心肌仍缺乏足夠的血流灌注，表現(xiàn)為慢血流或無復流現(xiàn)象。重組人尿激酶原是新型特異性溶栓藥物，其降低STEMI患者PCI后無復流現(xiàn)象發(fā)生率的效果及安全性臨床尚無統(tǒng)一定論。故本研究分析重組人尿激酶原對STEMI患者PCI后無復流現(xiàn)象的預防效果，結(jié)果顯示，重組人尿激酶原可有效減少STEMI患者PCI后無復流現(xiàn)象的發(fā)生，同時可提升患者心肌血流灌注，改善心功能，且具有較好的安全性。這對臨床有一定的指導意義。

ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）是臨床常見的一種心血管急危重癥，是由冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊破裂、脫落造成急性血栓形成，堵塞冠狀動脈，進而引起局部缺血、微循環(huán)障礙，導致心肌壞死［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前臨床首選的治療STEMI的方式，其可早期開通栓塞的冠狀動脈，恢復血流灌注，但有研究顯示，部分行PCI的STEMI患者術(shù)后心肌組織存在再灌注異常，出現(xiàn)慢血流或無復流現(xiàn)象，針對此問題，臨床常用血栓抽吸或抗栓藥物進行聯(lián)合治療［2-3］。重組人尿激酶原為新一代特異性纖維酶原激活劑，具有較好的溶栓效果，而目前關(guān)于將其用于STEMI患者PCI中對無復流現(xiàn)象的改善效果及安全性臨床尚存爭議［4］。故本研究旨在分析重組人尿激酶原對STEMI患者PCI后無復流現(xiàn)象的預防效果，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年7月—2020年6月保定市第二中心醫(yī)院收治的行擇期PCI的STEMI患者184例為研究對象。其中男96例，女88例；年齡18～72歲，平均（62.3±8.2）歲。納入標準：（1）符合STEMI的臨床診斷標準［5］，且通過心電圖、冠狀動脈造影等檢查確診；（2）年齡≥18歲；（3）首次發(fā)??；（4）冠狀動脈造影顯示靶血管完全閉塞或次全閉塞；（5）冠狀動脈造影顯示血栓負荷重；（6）患者或其家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：（1）對本研究藥物不耐受者；（2）有活動性出血、凝血功能障礙或出血傾向者；（3）合并心源性休克、心臟破裂、心臟驟停等嚴重并發(fā)癥者；（4）既往存在心肺復蘇、冠狀動脈旁路移植術(shù)、缺血性腦卒中史者；（5）可疑主動脈夾層者；（6）合并心、肺、腎、肝等嚴重器質(zhì)性病變者；（7）合并意識障礙或精神疾病者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各92例。本研究經(jīng)保定市第二中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 干預方法 所有患者于術(shù)前靜脈推注肝素100 μg/kg，并給予阿司匹林300 mg、硫酸氫氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg；后進行冠狀動脈造影，連續(xù)采集3～4個心動周期，結(jié)合心電圖檢查確定梗死動脈位置，手術(shù)常規(guī)采取右側(cè)橈動脈或右側(cè)股動脈入路途徑，通過導管指引使導絲穿過栓塞部位后，抽吸血栓，根據(jù)情況選擇合適的球囊進行擴張。對照組經(jīng)抽吸導管于病變遠端緩慢注射注射用鹽酸替羅非班（杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20150910）10 μg/kg，3 min內(nèi)注射完畢；觀察組在對照組的基礎上給予注射用重組人尿激酶原（天士力醫(yī)藥集團股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字S20110003）10 mg。后置入支架，可采用球囊后擴張來處理支架貼壁不良情況，使其充分貼壁。術(shù)后再次行冠狀動脈造影，確認殘余狹窄≤20%，密切監(jiān)測患者生命體征及心電圖動態(tài)變化情況。

1.3 觀察指標 （1）比較兩組基線資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、基礎疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、血脂異常）、入院收縮壓、入院舒張壓、入院心率、吸煙史（過去1年內(nèi)吸煙或每天吸煙1支及以上判定為吸煙）、飲酒史（飲酒時間超過1年、每天飲白酒＞30 g或啤酒＞150 ml判定為飲酒）、既往用藥〔阿司匹林、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockade，ARB）〕情況、罪犯血管、介入途徑、支架植入數(shù)量、球囊后擴張情況、左心室射血分數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、首次醫(yī)療接觸時間。（2）比較兩組術(shù)后血流分級、慢血流或無復流現(xiàn)象發(fā)生情況。其中血流分級采用心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）［6］進行評估：造影劑不能通過閉塞病變，病變血管遠端無顯影，為0級；造影劑可通過閉塞血管，但閉塞血管遠端無灌注，為1級；造影劑可充盈整條閉塞血管，但排空及灌注速度較非閉塞血管慢，為2級；閉塞血管在3個心動周期內(nèi)可以正常速度充盈、灌注、排空，為3級。以置入支架后最后14幀冠狀動脈造影顯示的TIMI血流分級為0、1或2級定義為慢血流或無復流現(xiàn)象［7］。（3）比較兩組術(shù)后肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）峰值及其出現(xiàn)時間。采集所有患者外周靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測CK-MB、cTnI峰值，記錄CK-MB、cTnI峰值出現(xiàn)時間，試劑盒均購自上海撫生實業(yè)有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。（4）比較兩組術(shù)后60 d內(nèi)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生情況，包括惡性心律失常、嚴重心力衰竭、復發(fā)性心肌梗死、心源性休克、靶血管重建、死亡。（5）比較兩組術(shù)后60 d內(nèi)出血發(fā)生情況。出血分為大出血（顱內(nèi)出血或臨床可見出血伴血紅蛋白下降＞5 g/L）、小出血（臨床可見出血伴血紅蛋白下降3～5 g/L）、微出血（臨床可見出血伴血紅蛋白下降＜3 g/L）［6］。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、血脂異常發(fā)生率、入院收縮壓、入院舒張壓、入院心率、吸煙史、飲酒史、既往阿司匹林使用率、既往他汀類藥物使用率、既往β-受體阻滯劑使用率、既往ACEI或ARB使用率、罪犯血管、介入途徑、植入支架數(shù)量、球囊后擴張率、左心室射血分數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、首次醫(yī)療接觸時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 兩組術(shù)后血流分級、慢血流或無復流現(xiàn)象發(fā)生情況比較 觀察組術(shù)后血流分級優(yōu)于對照組，慢血流或無復流現(xiàn)象發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組術(shù)后血流分級、慢血流或無復流現(xiàn)象發(fā)生情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of postoperative blood flow classification，slow flow or no reflow phenomenon between the two groups

2.3 兩組術(shù)后CK-MB、cTnI峰值及其出現(xiàn)時間比較 觀察組CK-MB、cTnI峰值低于對照組，CK-MB、cTnI峰值出現(xiàn)時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組術(shù)后CK-MB、cTnI峰值及其出現(xiàn)時間比較（±s）Table 3 Comparison of CK-MB，cTnI peak value and their occurrence time after operation between the two groups

表3 兩組術(shù)后CK-MB、cTnI峰值及其出現(xiàn)時間比較（±s）Table 3 Comparison of CK-MB，cTnI peak value and their occurrence time after operation between the two groups

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌鈣蛋白I

組別 例數(shù) CK-MB峰值（μg/L）cTnI峰值（μg/L）CK-MB峰值出現(xiàn)時間（h）cTnI峰值出現(xiàn)時間（h）對照組 92 78.7±15.2 36.8±10.5 14.5±2.1 12.3±4.2觀察組 92 63.5±16.3 27.6±11.2 12.2±2.4 10.2±2.1 t值 6.505 6.774 5.785 4.281 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 兩組MACE發(fā)生情況比較 兩組惡性心律失常、嚴重心力衰竭、復發(fā)性心肌梗死、心源性休克、靶血管重建、死亡發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組MACE發(fā)生情況比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of MACE between the two groups

2.5 兩組出血情況比較 觀察組中，發(fā)生小出血4例（4.3%）、微出血2例（2.2%），出血發(fā)生率為6.5%（6/92）；對照組中，發(fā)生小出血2例（2.2%）、微出血6例（6.5%），出血發(fā)生率為8.7%（8/92）。兩組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.309，P=0.578）。

3 討論

STEMI的發(fā)病機制主要是基于冠狀動脈粥樣硬化病變而誘發(fā)的急性閉塞性血栓，導致冠狀動脈血流中斷，從而引起心肌缺血缺氧壞死，該病具有較高的致殘率和致死率，嚴重威脅患者的生命安全［7-8］。早期疏通閉塞血管，恢復心肌供血，減少心肌缺血性壞死面積對改善STEMI患者預后具有重要的臨床意義［9］。PCI是治療STEMI的首選方式，可快速恢復患者血流灌注，但部分患者PCI后盡管栓塞血管疏通，而心肌仍缺乏足夠的血流灌注，表現(xiàn)為慢血流或無復流現(xiàn)象［10］。而其發(fā)生機制主要為血栓和斑塊碎片引起遠端微循環(huán)障礙，可引起心肌梗死面積擴大，增加心力衰竭等并發(fā)癥發(fā)生風險［11］。重組人尿激酶原作為新型特異性溶栓藥物，其降低STEMI患者PCI后無復流現(xiàn)象發(fā)生率的效果及安全性臨床尚無統(tǒng)一定論，故本研究旨在分析重組人尿激酶原對STEMI患者PCI后無復流現(xiàn)象的預防效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后血流分級優(yōu)于對照組，且慢血流或無復流現(xiàn)象發(fā)生率低于對照組，提示應用重組人尿激酶原可明顯改善STEMI患者PCI后血流情況。注射用重組人尿激酶原是一種通過基因工程生產(chǎn)的第二代溶栓藥物，具有較強的溶解纖維蛋白的能力［12］。TIMI血流分級是臨床上常用的冠狀動脈微循環(huán)再灌注水平的評價方法，可有效反映冠狀動脈的血流情況。康浩飛等［13］研究顯示，重組人尿激酶原可特異性作用于血栓局部，激活血栓表面的纖溶酶，使纖維蛋白分解，從而發(fā)揮其溶栓作用，可明顯提高血管再通率。重組人尿激酶原可通過降解纖維蛋白，溶解血栓，在PCI中經(jīng)導管給藥，提高了病變部位血藥濃度，加快血栓分解，有效改善血流，減少術(shù)后慢血流或無復流現(xiàn)象的發(fā)生。此外，本研究結(jié)果顯示，觀察組CK-MB、cTnI峰值低于對照組，CK-MB、cTnI峰值出現(xiàn)時間短于對照組，與雷大洲等［14］研究結(jié)果相似。CK-MB、cTnI可反映心肌損傷程度，CK-MB、cTnI峰值及其出現(xiàn)時間與心電圖ST段回落情況相印證，而重組人尿激酶原可較快恢復心肌血流灌注，減少心肌梗死面積，改善心功能。

本研究結(jié)果顯示，兩組惡性心律失常、嚴重心力衰竭、復發(fā)性心肌梗死、心源性休克、靶血管重建、死亡、出血發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學差異，提示在常規(guī)治療基礎上應用注射用重組人尿激酶原不增加MACE發(fā)生風險，說明注射用重組人尿激酶原的安全性較好，其原因可能為重組人尿激酶原特異性作用于血栓表面的纖維蛋白，出血風險小，可改善冠狀動脈微循環(huán)，提高心肌灌注水平，從而降低MACE發(fā)生風險。GENG等［15］研究顯示，重組人尿激酶原本身并不存在活性，其只有進入人體后通過體內(nèi)激肽酶進行激活才能轉(zhuǎn)變成具有活性的尿激酶，并作用于血栓局部，發(fā)揮其溶栓作用。曹亞麗等［16］研究表明，重組人尿激酶原對全身纖溶系統(tǒng)影響較小，不影響正常血管血流動力學，僅對栓塞部位具有較強的溶解纖維蛋白能力，可快速疏通血管，減少心肌因缺血出現(xiàn)的持續(xù)性損傷。

綜上所述，重組人尿激酶原可有效減少STEMI患者PCI后無復流現(xiàn)象的發(fā)生，同時可提升患者心肌血流灌注，改善心功能，且具有較好的安全性，值得臨床推廣使用。

作者貢獻：趙小輝進行文章的構(gòu)思與設計，撰寫并修訂論文，負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；盧雙動進行研究的實施與可行性分析；陳杰、徐陽進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；王會哲進行結(jié)果分析與解釋。

本文無利益沖突。

本研究局限性：

本研究僅對患者治療后2個月內(nèi)臨床癥狀及MACE進行觀察與記錄，缺乏患者遠期療效觀察及遠期生存率分析，重組人尿激酶原對改善STEMI患者遠期預后的價值仍不明確，因此后續(xù)仍需延長隨訪時間，做進一步分析。