非人類免疫缺陷病毒感染并肺孢子菌肺炎患者的臨床特征及診療分析

陳暉，王勝昱，周晶，劉松

肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）是一種由肺孢子菌感染所導致的嚴重肺部機會性感染性疾病，多發(fā)生于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者，以干咳、低熱及呼吸困難進行性加重為主要臨床表現(xiàn)，目前臨床主要依靠病原學進行診斷。但近年基于支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）的下一代測序（next generation sequencing，NGS）技術(shù)診斷PJP的價值逐漸引起人們關(guān)注［1］?？狗崔D(zhuǎn)錄病毒（antiretroviral，ARV）藥物是通過干擾或阻斷HIV感染、復制的關(guān)鍵節(jié)點來抑制病毒復制，近年隨著ARV藥物在臨床中的推廣、應用及PJP的預防性治療的加強［2］，HIV感染患者PJP患病率明顯下降，但臟器移植術(shù)后、腫瘤放化療、激素及細胞毒性藥物等非HIV感染但免疫功能低下患者的PJP發(fā)病率逐年增高［3］。有報道顯示，非HIV感染的免疫抑制患者較HIV感染者病情進展快，且較易并發(fā)重癥肺炎，病死率較高［1，3-4］。本研究旨在分析非HIV感染患者PJP發(fā)生情況及其臨床特征，以期為該類患者的診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究。選取2014年1月—2020年2月西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科收治的非HIV感染的PJP患者19例。本研究獲得西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準（XYYFY2021LSK-006）。

1.2 方法 收集患者性別、年齡、合并癥、靜脈吸毒史、并發(fā)癥、用藥史、臨床表現(xiàn)、發(fā)病至入院時間、主要實驗室檢查指標〔包括外周血白細胞計數(shù)、氧合指數(shù)、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、CD4+T淋巴細胞計數(shù)〕、影像學檢查結(jié)果、診療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸（治愈、死亡）。比較治愈與死亡患者LDH水平，并分析死亡患者性別、年齡、合并癥/靜脈吸毒史情況、并發(fā)癥情況、近1個月內(nèi)是否有激素/免疫抑制劑治療史、臨床表現(xiàn)、發(fā)病至入院時間、外周血白細胞計數(shù)、氧合指數(shù)、LDH水平。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 19例患者中，男13例，女6例；年齡21～81歲，平均年齡（51±14）歲；合并癥：慢性阻塞性肺疾病1例（5.3%），多血管炎1例（5.3%），腦卒中后惡病質(zhì)1例（5.3%），糖尿病2例（10.5%），腎病綜合征2例（10.5%），支氣管哮喘2例（10.5%），腫瘤3例（15.8%），膠原血管疾病4例（21.0%）；既往有靜脈吸毒史2例（10.5%）；并發(fā)癥：金黃色葡萄球菌感染1例（5.3%），巨細胞病毒感染1例（5.3%），銅綠假單胞菌感染1例（5.3%），氣胸2例（10.5%），腎衰竭2例（10.5%），念珠菌感染2例（10.5%），曲霉菌感染4例（21.1%）；用藥史：近1個月內(nèi)有激素/免疫抑制劑治療史9例（47.4%），口服減肥藥物1例（5.3%）患者均存在發(fā)熱、呼吸困難癥狀，其中伴干咳16例（84.2%）、口唇發(fā)紺等缺氧表現(xiàn)15例（78.9%）、痰中帶血7例（36.8%）、胸痛5例（26.3%）、乏力5例（26.3%）、喘憋3例（15.8%）；患者均為急性起病，發(fā)病至入院時間為 2～8 d。

2.2 主要實驗室檢查指標 19例患者中，外周血白細胞計數(shù)升高（11.2×109/L～17.8×109/L）9例（47.4%），氧合指數(shù)〔86～320 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕降低19例（100.0%），LDH水平升高（315～2 027 U/L）19例（100.0%），CD4+T淋巴細胞計數(shù)降低（360～490個/μl）5例（26.3%）。

2.3 影像學檢查結(jié)果 患者胸部CT檢查均顯示雙肺彌漫性間質(zhì)性病變，以肺門區(qū)明顯，伴小葉間隔增厚，其中8例（42.1%）患者出現(xiàn)片狀實變影。

2.4 診療經(jīng)過 患者均接受了支氣管鏡檢查，其中16例經(jīng)BALF六胺銀染色鏡檢查確診，3例基于BALF行NGS技術(shù)檢查并結(jié)合病史、影像學檢查、實驗室檢查確診。患者均給予了復方磺胺甲惡唑治療，對于病情進展迅速者則聯(lián)合卡泊芬凈治療；患者均給予氧療，其中14例接受呼吸機輔助通氣治療。

2.5 轉(zhuǎn)歸 19例患者中，治愈12例、死亡7例，其中1例患者經(jīng)抗肺孢子菌有效治療后肺部CT顯示肺部炎癥被吸收，幾乎不遺留病灶，見圖1。死亡患者均有合并癥或靜脈吸毒史，其中3例近1個月內(nèi)有激素/免疫抑制劑治療史，3例患者并發(fā)曲霉菌感染，見表1。死亡患者LDH水平為（1 023±104）U/L，高于治愈患者的（458±143）U/L，差異有統(tǒng)計學意義（t=9.095，P＜0.05）。

圖1 1例治療有效患者胸部CT變化情況Figure 1 The changes of chest CT in one patient with effective treatment

表1 7例死亡患者的基本情況Table 1 Clinical characteristics of the 7 dead patients

3 討論

肺孢子菌是一種廣泛存在于人類及其他哺乳動物肺組織內(nèi)的真核單細胞生物，通常健康宿主不致病，但當宿主免疫力下降時尤其是CD4+T淋巴細胞計數(shù)降低時，處于潛伏期的肺孢子菌即會大量繁殖，導致彌漫性肺泡損傷，即引起PJP［5］。既往PJP好發(fā)于HIV感染患者，但近年來隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，臟器移植手術(shù)的廣泛應用，惡性腫瘤、自身免疫性疾病發(fā)病率的升高，激素及免疫抑制劑的普遍應用等導致非HIV感染人群PJP患病率呈明顯升高趨勢［6-7］。有研究表明，相對于HIV感染并PJP患者，非HIV感染的PJP患者具有病程更長、病情更重、病死率更高的特點［4，8］。

本研究對象雖均為非HIV感染患者，但其中部分患者合并慢性阻塞性肺疾病、多血管炎、腦卒中后惡病質(zhì)、糖尿病、腫瘤、膠原血管疾病等導致自身免疫功能下降的疾病，而該類患者也正是PJP的易感人群［9］。本研究對象中有2例較為特殊，其中1例為腦卒中后惡病質(zhì)患者，1例為長期口服減肥藥物患者，該類患者營養(yǎng)狀況極差，與既往文獻報道一致［10］，由此推測重度營養(yǎng)不良患者亦可能是PJP高危人群，因此在臨床中如有該類患者出現(xiàn)PJP相關(guān)的臨床癥狀及影像學表現(xiàn)時需及時考慮PJP，以免延誤治療。本研究結(jié)果還顯示，有9例患者近1個月內(nèi)有激素/免疫抑制劑治療史，尤其是2例支氣管哮喘患者發(fā)病前有長期不規(guī)律大劑量靜脈應用激素史?，F(xiàn)有研究表明，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是PJP的高危因素［11-12］，且糖皮質(zhì)激素是肺孢子菌攜帶狀態(tài)的獨立危險因素［13］。本研究中亦有4例并膠原血管疾病的PJP患者有長期使用激素及免疫抑制劑治療史，對于此類患者應考慮盡早給予PJP的預防性治療［14］。從癥狀來看，本研究患者均為急性起病，且均有發(fā)熱及呼吸困難癥狀，多數(shù)患者伴有干咳、口唇發(fā)紺等臨床表現(xiàn)。因此，在臨床工作中如遇見有免疫功能下降高危因素的非HIV感染患者，如出現(xiàn)急性起病的發(fā)熱、呼吸困難、干咳甚至口唇發(fā)紺等臨床表現(xiàn)需排除PJP的可能。本研究中3例患者基于BALF行NGS技術(shù)檢查結(jié)合病史、影像學、實驗室檢查確診。目前亦有文獻指出，BALF的NGS技術(shù)診斷非HIV感染患者發(fā)生PJP的特異度及靈敏度均較高，且檢查結(jié)果較實驗室檢查指標更準確［1］。因此，針對疑似PJP的非HIV感染患者可根據(jù)BALF的NGS技術(shù)結(jié)果及早給予抗肺孢子菌治療。

肺孢子菌可在肺泡中大量生長、繁殖，進而導致肺泡上皮細胞損傷，肺泡腔內(nèi)充滿滋養(yǎng)體、纖維蛋白、脫落上皮細胞等物質(zhì)，致使肺間質(zhì)增厚、氣血交換障礙，最終導致患者出現(xiàn)不同程度的低氧血癥甚至呼吸衰竭。本研究患者入院時均存在低氧血癥，其中14例患者接受了呼吸機輔助通氣治療（其中最終接受有創(chuàng)機械通氣10例）。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，非HIV感染的PJP患者病情進展極快，其中有5例患者入院時為輕度氧合指數(shù)降低，而于入院后1周內(nèi)迅速進展為重度氧合指數(shù)降低并接受有創(chuàng)機械通氣治療。而既往有文獻亦指出，非HIV感染患者體內(nèi)的肺孢子菌較HIV感染者具有潛伏期更短、起病更急、病情進展更快的特點［15］。因此在臨床中對于高度懷疑PJP的非HIV感染患者應盡早給予抗肺孢子菌治療，而不要等待確診后再給予相應治療，以免延誤治療時機。

有研究表明，LDH對PJP的早期診斷具有較高的靈敏度［16-17］。本研究患者入院時LDH水平均有所升高，其中死亡患者LDH水平高于治愈者，表明LDH不僅可反映機體炎性反應，且可能與患者預后相關(guān)。另外，本研究7例死亡患者中有4例并發(fā)其他致病菌感染，尤以曲霉菌最為常見。黃絮等［12］曾指出，非HIV感染的PJP并急性呼吸衰竭患者易合并巨細胞病毒感染和曲霉菌感染。因此，對于非HIV感染的PJP患者在行肺孢子菌相關(guān)檢查的同時建議完善曲霉菌及巨細胞病毒檢測、血清GM實驗、BALF的GM實驗等檢查，對于部分患者可視情況行經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)（transbronchial lung biopsy，TBLB），以早期明確診斷，盡早用藥，降低患者死亡率。

本研究對象的治療方案與HIV感染并PJP患者的治療方案一致，由于患者對磺胺類藥物均無過敏史，因此首選復方磺胺甲噁唑治療，對于病情進展迅速尤其是迅速出現(xiàn)呼吸衰竭的重癥患者則首選復方磺胺甲噁唑聯(lián)合卡泊芬凈治療，最終死亡7例，死亡率為36.8%（7/19）。目前有研究顯示，卡泊芬凈聯(lián)合磺胺類藥物治療重癥非HIV感染的PJP患者起效快，且不良反應明顯少于磺胺類藥物單藥治療［18］。因此，卡泊芬凈聯(lián)合磺胺類藥物可作為治療非HIV感染的PJP患者的首選方案。

綜上所述，對于合并免疫損傷相關(guān)疾病或有長期激素/免疫抑制劑治療史的非HIV感染患者，其出現(xiàn)發(fā)熱、干咳及呼吸困難癥狀，且影像學檢查提示肺部彌漫性間質(zhì)性病變時，應考慮PJP的可能，在積極完善PJP檢查的同時需及時給予抗肺孢子菌治療，同時需注意患者血LDH水平及是否合并其他致病菌感染尤其是曲霉菌感染。但本研究為單中心的回顧性研究，且納入樣本量較少，因此結(jié)論可能存在偏倚，今后可進行大樣本量的前瞻性研究進一步總結(jié)非HIV感染的PJP患者的臨床特點，以為該類患者的診療提供更準確的參考依據(jù)。

作者貢獻：陳暉、王勝昱進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；周晶、劉松進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；陳暉、周晶進行結(jié)果分析與解釋；陳暉、王勝昱撰寫論文；王勝昱、劉松負責文章的質(zhì)量控制及審校；陳暉對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。