劉 煒 張換立 高 超 朱海偉 馮佳良

急性腦梗死是中老年人群高發(fā)疾病，其復(fù)發(fā)率和死亡率均較高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和威脅患者生命。腦血栓導(dǎo)致的供血?jiǎng)用}狹窄是引起急性腦梗死的主要原因之一[1]，臨床多采用靜脈溶栓，但存在療效差且復(fù)發(fā)率較高等問題。近年來隨著治療水平提高，血管內(nèi)介入治療可明顯改善患者神經(jīng)功能缺損和動(dòng)脈狹窄程度，相比于溶栓治療療效顯著，但仍會(huì)在一定程度上造成血管內(nèi)皮損傷，有引發(fā)血管再狹窄、血栓形成等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者預(yù)后。探究介入治療后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)水平變化有助于評(píng)估和改善患者預(yù)后[2]。研究表明，血漿非對(duì)稱性二甲基精氨酸(Asymmetric Dimethylarginine，ADMA)、一氧化氮(Nitric Oxide，NO)、內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)水平變化均與腦血管病和血管功能障礙發(fā)生發(fā)展有關(guān)[3-5]，且ADMA、ET-1均可靶向NO進(jìn)行血管功能調(diào)控[6，7]。因此本研究通過檢測(cè)并分析急性腦梗死患者介入治療后血漿ADMA、NO、ET-1水平變化，探究三者與患者預(yù)后關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017-09-2019-09本院收治的急性缺血性腦梗死患者98例為研究對(duì)象，其中男58例，女40例，年齡47-68歲，平均59.21±8.34歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)發(fā)病至就診時(shí)間≤6h；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)3個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)出血，及CT檢查出現(xiàn)顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；(2)發(fā)病后已接受過治療；(3)對(duì)本研究中用藥過敏者；(4)心、腎、肝臟功能嚴(yán)重不足者。根據(jù)治療手段不同將入組患者分為觀察組49例和對(duì)照組49例，兩組患者入院時(shí)一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05))，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

表1 觀察組與對(duì)照組一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組采取靜脈溶栓治療：患者進(jìn)行靜脈滴注阿替普酶(0.9mg/kg，廠家：德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號(hào)：802143)治療，首先靜脈注射總量的10%，剩余部分在1h內(nèi)靜脈滴注完成。觀察組進(jìn)行靜脈溶栓+介入治療：患者在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上通過腦血管造影評(píng)估腦血管病變程度，在發(fā)現(xiàn)血管閉塞后通過引導(dǎo)管及阿替普酶推注進(jìn)行動(dòng)脈接觸溶栓及支架取栓；當(dāng)血管再通后，如果血管狹窄程度>70%，則再行血管成形支架置入術(shù)；治療過程中嚴(yán)格監(jiān)控患者心率、血壓等指標(biāo)；術(shù)后給予阿司匹林(100 mg/次，廠家：河北瑞森藥業(yè)有限公司，批號(hào)：14102805)口服，1次/天。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)的方法

所有患者于治療前及治療14天后采集外周血5ml置于肝素抗凝管中，離心后分離血漿。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿ADMA、ET-1水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sab公司(貨號(hào)：EK12058、EK12111)。采用硝酸還原酶法檢測(cè)血漿NO水平，試劑盒購(gòu)自北京百奧萊博科技有限公司(貨號(hào)：SNM195-DYT)。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)對(duì)患者治療前及治療14天后進(jìn)行評(píng)分。

1.4 隨訪

對(duì)兩組患者治療后進(jìn)行隨訪，記錄治療6個(gè)月和12個(gè)月患者短暫性腦缺血發(fā)作(Transient Ischemic Attacks，TIA)發(fā)生率、腦梗死復(fù)發(fā)率、病死率。根據(jù)治療后12個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生TIA、腦梗死復(fù)發(fā)、死亡，將觀察組患者分為預(yù)后良好組(39例)和預(yù)后不良組(10例)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血漿ADMA、NO、ET-1水平及NIHSS評(píng)分變化

治療前觀察組和對(duì)照組各指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t均<0.486，P>0.05)；治療14天后，兩組血漿ADMA、ET-1水平及NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低，NO水平較治療前明顯升高，且觀察組各指標(biāo)水平較對(duì)照組降低或升高更明顯(t均>5.413，P<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對(duì)照組治療前后血漿ADMA、NO、ET-1水平及NIHSS評(píng)分比較

2.2 兩組患者隨訪結(jié)果比較

觀察組與對(duì)照組患者治療后6個(gè)月、12個(gè)月TIA及死亡比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組腦梗死復(fù)發(fā)比例明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3、表4。

2.3 不同預(yù)后介入治療患者血漿ADMA、NO、ET-1水平及NIHSS評(píng)分比較

介入治療預(yù)后不良組患者治療14天后血漿ADMA、ET-1水平及NIHSS評(píng)分均明顯高于預(yù)后良好組，NO水平明顯低于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表5。

2.4 介入治療后患者發(fā)生不良預(yù)后的影響因素分析

以介入治療后患者是否發(fā)生不良預(yù)后為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，以血漿ADMA、NO、ET-1水平及NIHSS評(píng)分為自變量建立Logistic回歸模型。結(jié)果顯示，高ADMA水平、低NO水平、高ET-1水平、高NIHSS評(píng)分是影響介入治療后患者發(fā)生不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表6。

表3 觀察組與對(duì)照組患者治療后6個(gè)月終點(diǎn)事件發(fā)生率比較(n,%)

表4 觀察組與對(duì)照組患者治療后12個(gè)月終點(diǎn)事件發(fā)生率比較(n,%)

表5 不同預(yù)后介入治療患者治療14天后血漿ADMA、NO、ET-1水平及NIHSS評(píng)分比較

表6 介入治療后患者發(fā)生不良預(yù)后的影響因素Logistic回歸分析

3 討 論

介入治療是治療急性腦梗死的有效方法之一，但仍存在復(fù)發(fā)、TIA等預(yù)后不良及死亡患者。研究表明，介入治療后引起的血管內(nèi)皮功能障礙和血管內(nèi)皮損傷加重是患者預(yù)后不良的主要原因[9]。

ADMA主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是通過蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(Protein Arginine Methyltransferase，PRMT-1)促進(jìn)含甲基精氨酸殘基蛋白轉(zhuǎn)化生成。ADMA可在二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1(Dimethylargininase-1，DDAH-1)作用下分解為L(zhǎng)-胍氨酸和二甲胺[10]。ADMA水平升高可預(yù)示腦血管病患者內(nèi)皮功能障礙程度[3]。ADMA水平異常升高是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，可用于預(yù)測(cè)心血管疾病患者臨床事件發(fā)生率和死亡率[11]。血漿ADMA水平變化與遲發(fā)性腦缺血發(fā)生有關(guān)[12]，本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后觀察組和對(duì)照組患者血漿ADMA明顯降低，而治療后觀察組血漿ADMA水平均明顯低于對(duì)照組，提示聯(lián)合介入治療患者治療后好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于單純?nèi)芩ㄖ委熁颊摺＜毙阅X梗死可能通過引起PRMT表達(dá)升高或DDAH-1表達(dá)降低，促進(jìn)ADMA積累[13]，而聯(lián)合介入治療后患者血管內(nèi)皮損傷有所恢復(fù)、血管內(nèi)皮功能障礙減輕，ADMA積累減少、水平下降。

NO具有舒張血管和抑制血小板聚集功能。有研究表明，NO作為血管內(nèi)皮功能標(biāo)志物，可反映腦卒中后輕度認(rèn)知障礙患者患病程度[4]。研究發(fā)現(xiàn)，NO可通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與腦梗死病情進(jìn)展[14]。本研究中，治療后兩組急性腦梗死患者血漿NO水平均明顯升高，且觀察組NO水平明顯高于對(duì)照組，提示可通過NO水平評(píng)估患者血管內(nèi)皮功能和炎癥反應(yīng)，預(yù)測(cè)療效，且聯(lián)合介入治療對(duì)患者血管功能修復(fù)效果優(yōu)于單純?nèi)芩ㄖ委?。?dāng)缺血性腦梗死發(fā)生時(shí)，缺血缺氧可導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基增加，造成血管內(nèi)皮功能受損，使內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌NO能力下降，NO舒張血管功能隨之降低[15]。而當(dāng)患者血管功能得以改善后，內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO能力恢復(fù)，血漿NO水平升高。有研究報(bào)道，ADMA可競(jìng)爭(zhēng)性抑制NO合成酶活性部位或直接促使NO合成酶解偶聯(lián)而使L-精氨酸不能正常生成NO，影響血管舒張功能[6]。提示本研究中ADMA可能是NO上游靶點(diǎn)，與NO水平減少引起的血管內(nèi)皮功能受損有關(guān)。

ET-1具有收縮血管功能，廣泛存在于心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其水平升高可通過激活蛋白激酶C、磷脂酶C等釋放擴(kuò)大血管損傷、誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡[16,17]。ET-1水平上調(diào)可誘導(dǎo)腦卒中發(fā)生，與血管和神經(jīng)功能損傷密切相關(guān)[5]。血管內(nèi)皮細(xì)胞中ET-1過表達(dá)可促使白細(xì)胞聚集并粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，白細(xì)胞分泌的炎性因子可導(dǎo)致血管壁破壞和炎癥反應(yīng)增加[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組和對(duì)照組血漿ET-1水平均明顯低于治療前，治療后觀察組血漿ET-1水平明顯低于對(duì)照組，提示聯(lián)合介入治療患者血管功能恢復(fù)及病情緩解優(yōu)于單純?nèi)芩ㄖ委?。有研究發(fā)現(xiàn)，ET-1與NO表現(xiàn)為互相拮抗作用，可共同參與腦血管舒張收縮調(diào)控[7]。NIHSS評(píng)分主要用于腦梗死患者的神經(jīng)功能狀態(tài)，操作簡(jiǎn)便、可信度高，分?jǐn)?shù)越高病情越嚴(yán)重。本研究中患者治療14天后NIHSS評(píng)分水平降低，且觀察組較對(duì)照組下降更明顯，表明溶栓+介入治療較單純?nèi)芩ㄖ委熜Ч谩?/p>

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組腦梗死復(fù)發(fā)比例均明顯低于對(duì)照組，提示聯(lián)合介入治療患者整體預(yù)后優(yōu)于單純?nèi)芩ㄖ委熁颊?。預(yù)后不良組患者介入治療后血漿ADMA、ET-1以及NIHSS評(píng)分均明顯高于預(yù)后良好組，NO水平明顯低于預(yù)后良好組，且高ADMA水平、低NO水平、高ET-1水平高NIHSS平分是影響介入治療后患者發(fā)生不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，提示血漿ADMA、ET-1水平升高和NO水平降低可通過反映血管功能障礙、炎癥反應(yīng)增加等預(yù)示急性腦梗死患者介入治療后復(fù)發(fā)等不良預(yù)后發(fā)生。

綜上所述，聯(lián)合介入治療較單純靜脈溶栓治療患者治療后血漿ADMA、ET-1水平和NIHSS評(píng)分均明顯降低，NO水平明顯升高，表明溶栓+介入治療更有助于缺血性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能恢復(fù)。但本研究收集病例較少，且ACMA、ET-1、NO上下游作用通路較為復(fù)雜，本文未能從根本上說明三者作用機(jī)制，這將作為下一步研究重點(diǎn)進(jìn)行探究。

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