妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦外周血、臍靜脈血中鳶尾素變化及相關(guān)性分析

沈林萍 李艷 仝玉麗

【摘要】 目的：分析妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）孕婦外周血及臍帶血中鳶尾素變化和相關(guān)性。方法：選取2017年11月-2019年11月于本院進(jìn)行治療的84例ICP患者，依據(jù)疾病嚴(yán)重程度將其分成輕癥組（n=50）以及重癥組（n=34）。另選取同期于本院進(jìn)行孕期保健的60例正常孕婦為健康組。采集兩組空腹上臂靜脈血樣本，產(chǎn)后3 min內(nèi)采集臍靜脈血樣本，分別進(jìn)行血清鳶尾素水平檢測。比較三組臨床相關(guān)指標(biāo);比較三組外周血及臍靜脈血鳶尾素水平;分析臨床相關(guān)指標(biāo)與ICP孕婦外周血及臍靜脈中鳶尾素水平的相關(guān)性;比較三組胎盤合體結(jié)節(jié)面密度與絨毛間隙面密度。結(jié)果：輕癥組新生兒體重以及甘油三酯（TG）水平均低于健康組，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）以及總膽汁酸水平均高于健康組（P<0.05）。重癥組妊娠周期、新生兒體重、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及同型半胱氨酸（Hcy）水平均低于健康組與輕癥組，TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）、GGT、總膽汁酸、直接膽紅素、總膽紅素以及肌酐水平均高于健康組與輕癥組，且尿素水平低于輕癥組（P<0.05）。三組臍靜脈血中鳶尾素水平均低于外周血（P<0.05）。健康組與輕癥組外周血與臍靜脈血中鳶尾素水平均低于重癥組（P<0.05）。健康組外周血中鳶尾素水平與臍靜脈血中鳶尾素水平呈正相關(guān)（r=0.406，P=0.044）。輕癥組與重癥組外周血中鳶尾素水平與臍靜脈血中鳶尾素水平均呈正相關(guān)（r=0.401、0.412，P=0.037、0.048）。ICP孕婦外周血中鳶尾素水平與臍靜脈血中鳶尾素水平呈正相關(guān)（r=0.212，P=0.038）。ICP孕婦外周血與臍靜脈血中鳶尾素水平與臍動(dòng)脈S/D值、TG、TC、LDL-C、ALT、AST、ALP、GGT、總膽汁酸、直接膽紅素以及總膽紅素均呈正相關(guān)（P<0.05）;臍靜脈血中鳶尾素水平與新生兒出生體重呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。輕癥組與重癥組合體結(jié)節(jié)面密度均高于健康組，絨毛間隙面密度均低于健康組（P<0.05）。輕癥組合體結(jié)節(jié)面密度低于重癥組，絨毛膜間隙面密度高于重癥組（P<0.05）。結(jié)論：臍靜脈血中鳶尾素水平明顯低于外周血;ICP孕婦外周血以及臍靜脈血鳶尾素水平均高于健康孕婦，推測鳶尾素可能在ICP病理生理過程中起到一定作用;ICP孕婦胎兒出生體重下降可能與鳶尾素在能量和脂肪代謝方面作用有關(guān);通過觀察外周血與臍靜脈血中鳶尾素水平，可為判斷ICP嚴(yán)重程度提供一定參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 鳶尾素 臍靜脈血 外周血 孕婦

Changes and Correlation Analysis of Irisin in Peripheral Blood and Umbilical Vein Blood of Pregnant Women with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy/SHEN Linping， LI Yan， TONG Yuli. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： 0-023

[Abstract] Objective： To analyze the changes and correlation of irisin in peripheral blood and umbilical vein blood of pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Method： A total of 84 ICP patients treated in our hospital from November 2017 to November 2019 were selected. They were divided into mild group （n=50） and severe group （n=34） according to the severity of the disease. Another 60 cases of normal pregnant women received pregnancy care in our hospital during the same period were selected as the healthy group. Fasting upper arm venous blood samples were collected from both groups， and umbilical vein blood samples were collected within 3 min after delivery to detect serum irisin level， respectively. The clinical related indexes were compared among the three groups. The irisin levels in peripheral blood and umbilical vein blood were compared among the three groups. The correlation between clinical related indexes and irisin levels in peripheral blood and umbilical vein blood of ICP pregnant women was analyzed. The area density of placental syncytial nodule and intervillous space were compared among the three groups. Result： The neonatal weight and triglyceride （TG） levels in the mild group were lower than those in the healthy group， and the levels of alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， γ-glutamyltransferase （GGT） and total bile acid in the mild group were higher than those in the healthy group （P<0.05）. The gestational cycle， neonatal weight， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and homocysteine （Hcy） levels of the severe group were lower than those of the healthy group and the mild group， while the levels of TG， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， total cholesterol （TC）， ALT， AST， alkaline phosphatase （ALP）， GGT， total bile acid， direct bilirubin， total bilirubin and creatinine of the severe group were higher than those of the healthy group， the level of urea of the severe group was lower than that of the mild group （P<0.05）. The levels of irisin in umbilical vein blood of the three groups were lower than those in peripheral blood （P<0.05）. The levels of irisin in peripheral blood and umbilical venous blood in the healthy group and the mild group were lower than those in the severe group （P<0.05）. The level of irisin in peripheral blood was positively correlated with that in umbilical vein blood in the healthy group （r=0.406， P=0.044）. The levels of irisin in peripheral blood were positively correlated with the levels of irisin in umbilical vein blood in both mild and severe groups （r=0.401， 0.412， P=0.037， 0.048）. The level of irisin in peripheral blood of ICP pregnant women was positively correlated with the level of irisin in umbilical vein blood （r=0.212， P=0.038）. The levels of irisin in peripheral blood and umbilical vein blood of ICP pregnant women were positively correlated with the S/D value， TG， TC， LDL-C， ALT， AST， ALP， GGT， total bile acid， direct bilirubin and total bilirubin （P<0.05）. There was a negative correlation between irisin level in umbilical vein blood and birth weight （P<0.05）. The area density of syncytial nodule of both the mild group and the severe group was higher than that of the healthy group， and the intervillous space area density was lower than that of the healthy group （P<0.05）. The area density of syncytial nodule of the mild group was lower than that of the severe group， and the intervillous space area density was higher than that of the severe group （P<0.05）. Conclusion： The level of irisin in umbilical vein blood is significantly lower than that in peripheral blood. The levels of irisin in peripheral blood and umbilical vein blood of pregnant women with ICP are higher than those of healthy pregnant women， suggesting that irisin may play a role in the pathophysiological process of ICP. The decrease of fetal birth weight in ICP pregnant women may be related to the role of irisin in energy and fat metabolism. By observing the level of irisin in peripheral blood and umbilical venous blood， it can provide some reference value for judging the severity of ICP.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy Irisin Umbilical vein blood Peripheral blood Pregnant women

First-authors address： Heze Municipal Hospital， Heze 274000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.005

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）屬于妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥之一，孕婦可出現(xiàn)膽汁酸水平升高、皮膚瘙癢等表現(xiàn)，并且對胎兒影響較大，容易出現(xiàn)難以預(yù)測的胎兒突然死亡，對胎兒生命安全產(chǎn)生不利影響[1]。通常在孕婦分娩后癥狀即可改善，但當(dāng)其口服激素類避孕藥或再次妊娠時(shí)，疾病極易復(fù)發(fā)[2]。當(dāng)前，臨床對于ICP發(fā)病機(jī)制以及引起圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局的機(jī)制尚未完全明確，同時(shí)受到遺傳、環(huán)境等因素影響，限制臨床ICP治療藥物的發(fā)展，當(dāng)前臨床缺乏安全且療效確切、適合妊娠期使用的治療藥物，因此一定程度上限制ICP治療效果的提升[3]。鳶尾素是經(jīng)蛋白水解酶剪切纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域蛋白5而形成的一種包含112個(gè)氨基酸的多肽。鳶尾素對改善機(jī)體糖代謝以及脂肪代謝具有重要意義，可將機(jī)體能量轉(zhuǎn)化為熱量排出體外，進(jìn)而提升能量消耗水平。但是在鳶尾素與ICP相關(guān)性以及鳶尾素水平對妊娠結(jié)局的影響方面研究較少。鳶尾素當(dāng)前已經(jīng)成為多個(gè)領(lǐng)域中的熱點(diǎn)，與多種疾病均有密切關(guān)聯(lián)，因此很有可能為該類疾病的病因以及治療提供一個(gè)全新的思路。文獻(xiàn)[4]研究表明ICP患者外周血鳶尾素水平明顯高于健康孕婦，因此其推測鳶尾素水平升高可能是改善ICP代謝紊亂的一種代償反應(yīng)。但該項(xiàng)研究受到樣本量不足等問題影響，未能形成統(tǒng)一結(jié)論。為提升臨床ICP研究水平以及了解鳶尾素水平對妊娠結(jié)局的影響，本研究選擇2017年11月-2019年11月本院接收的84例ICP患者進(jìn)行研究，分析ICP患者外周血以及臍帶血中鳶尾素水平，分析兩者之間關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月-2019年11月于本院進(jìn)行ICP治療的84例患者，依據(jù)疾病嚴(yán)重程度將ICP患者分成輕癥組（n=50）以及重癥組（n=34）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）空腹?fàn)顟B(tài)下血總膽汁酸濃度≥10 μmol/L;（2）分娩后24～48 h皮膚瘙癢癥狀消失，產(chǎn)后4～6周肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常;（3）膽汁酸濃度正常，但無誘因情況下谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平升高。疾病嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)：輕癥為總膽汁酸濃度≥10 μmol/L且<40 μmol/L，患者僅出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢癥狀;重癥為總膽汁酸濃度≥40 μmol/L，患者出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚瘙癢癥狀，同時(shí)伴有復(fù)發(fā)性ICP等情況者[5]。另選取同期于本院進(jìn)行孕期保健的60例正常孕婦為健康組。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有孕婦均為單胎妊娠;輕癥組與重癥組均符合上述ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)以及疾病嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有妊娠期其他疾病者，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等[6];長時(shí)間使用避孕藥物者;妊娠前即存在肝功能損傷性疾病者，如肝炎、肝硬化等;心臟功能存在明顯異常者;存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，無法正常進(jìn)行言語交流者。所有孕婦年齡23～35歲，平均（28.07±2.18）歲;妊娠周期35～41周，平均（39.14±0.22）周。研究對象及其家屬享有知情同意權(quán)，在充分了解研究目的以及研究目的后表示自愿參加研究，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 方法 所有孕婦入院時(shí)采集其空腹上臂靜脈血樣本10 mL，并在產(chǎn)婦分娩后3 min內(nèi)采集其臍靜脈血液樣本5 mL。使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周血和臍靜脈血液中鳶尾素水平，檢測試劑盒采購至上海臻科生物科技有限公司，全部操作均嚴(yán)格依據(jù)試劑盒使用說明進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) （1）收集全部孕婦臨床相關(guān)指標(biāo)，主要是年齡、妊娠周期、體質(zhì)指數(shù)、血壓、新生兒體重、新生兒Apgar評分、臍動(dòng)脈RI值、臍動(dòng)脈S/D值、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、脂蛋白、載脂蛋白A-I、載脂蛋白B、載脂蛋白比值、ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽汁酸、直接膽紅素、總膽紅素、膽堿酯酶、肌酐、尿素、胱抑素C、葡萄糖以及同型半胱氨酸（Hcy）。比較三組上述指標(biāo)之間差異。（2）比較三組外周血以及臍靜脈血中鳶尾素水平。（3）分析上述臨床指標(biāo)同ICP孕婦外周血以及臍靜脈中鳶尾素水平之間相關(guān)性。（4）在孕婦分娩后對其胎盤實(shí)施形態(tài)測量，當(dāng)胎盤娩出后，選擇中央帶、中間帶以及周邊帶各1塊胎盤，長度4 cm、寬度3 cm、厚度2 cm，放置在福爾馬林溶液中進(jìn)行固定，石蠟包埋，每一個(gè)標(biāo)本選擇3張非連續(xù)切片，HE染色、脫水、透明、中性樹膠封片。每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)視野，在低倍鏡下觀察組織切片中合體結(jié)節(jié)面密度（合體結(jié)節(jié)面積/絨毛組織面積）與絨毛間隙面密度（絨毛間隙面積/絨毛組織面積）[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，相關(guān)性進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床相關(guān)指標(biāo)比較 全部孕婦均成功分娩，共分娩144例新生兒。輕癥組新生兒體重以及TG水平均低于健康組，ALT、AST、GGT以及總膽汁酸水平均高健康組（P<0.05）。重癥組妊娠周期、新生兒體重、HDL-C以及Hcy水平均低于健康組與輕癥組，TG、LDL-C、TC、ALT、AST、ALP、GGT、總膽汁酸、直接膽紅素、總膽紅素以及肌酐水平均高于健康組與輕癥組，且尿素水平低于輕癥組（P<0.05）。見表1。

2.2 三組外周血以及臍靜脈血中鳶尾素水平比

較 三組臍靜脈血中鳶尾素水平均低于外周血（P<0.05）。健康組與輕癥組外周血與臍靜脈血中鳶尾素水平均低于重癥組（P<0.05）。見表2。

2.3 臨床相關(guān)指標(biāo)與ICP孕婦外周血、臍靜脈中鳶尾素水平的相關(guān)性 健康組外周血中鳶尾素水平與臍靜脈血中鳶尾素水平呈正相關(guān)（r=0.406，P=0.044）。輕癥組與重癥組外周血中鳶尾素水平與臍靜脈血中鳶尾素水平均呈正相關(guān)（r=0.401、0.412，P=0.037、0.048）。ICP孕婦外周血中鳶尾素水平與臍靜脈血中鳶尾素水平呈正相關(guān)（r=0.212、P=0.038）。ICP孕婦外周血與臍靜脈血中鳶尾素水平與臍動(dòng)脈S/D值、TG、TC、LDL-C、ALT、AST、ALP、GGT、總膽汁酸、直接膽紅素以及總膽紅素均呈正相關(guān)（P<0.05）;臍靜脈血中鳶尾素水平與新生兒出生體重呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。見表3。

2.4 三組胎盤合體結(jié)節(jié)面密度與絨毛間隙面密度比較 輕癥組與重癥組合體結(jié)節(jié)面密度均高于健康組，絨毛間隙面密度均低于健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。輕癥組合體結(jié)節(jié)面密度低于重癥組，絨毛膜間隙面密度高于重癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

ICP屬于妊娠期常見肝病，但當(dāng)前臨床對于其病因尚未完全了解，認(rèn)為其與免疫因素、雌激素水平、甲狀腺激素水平以及遺傳等有關(guān)[7]。對于妊娠期女性而言，機(jī)體內(nèi)雌激素水平明顯升高，導(dǎo)致肝細(xì)胞膜中磷脂和膽固醇比值升高，進(jìn)而影響膽酸通透性，使得膽汁流出受阻，并且還會改變肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，進(jìn)一步增加膽汁回流，使得血液中膽酸水平明顯升高，刺激子宮平滑肌，出現(xiàn)早產(chǎn)等情況，同時(shí)膽汁酸毒性會使胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫以及窒息，從而造成胎兒死亡[8-9]。因此，了解ICP相關(guān)內(nèi)容對改善疾病預(yù)后具有積極意義。

臨床有研究發(fā)現(xiàn)，通過鍛煉后，肌肉會分泌一種PGC-1α蛋白，這種蛋白調(diào)控的下游因子之一，可通過剪切和修飾形成鳶尾素[10]。在陳嘉卿等[11]研究中通過分別比較正常孕婦、輕癥ICP患者以及重癥ICP患者肝功能、腎功能以及脂代謝指標(biāo)情況，并觀察上述指標(biāo)同機(jī)體鳶尾素水平之間關(guān)系發(fā)現(xiàn)正常組以及輕癥組臍靜脈血中鳶尾素水平依次是（595.33±162.70）、（648.82±164.81）pg/mL，均低于重癥組（858.78±97.42）pg/mL，并且外周血中鳶尾素水平明顯高于臍帶血內(nèi)水平。因此其認(rèn)為鳶尾素水平可作為判斷ICP病理生理過程的重要指標(biāo)。在本次研究中，正常組以及輕癥組臍靜脈血中鳶尾素水平依次是（596.03±160.57）、（650.95±162.78）pg/mL，均低于重癥組（860.28±96.88）pg/mL（P<0.05），與上述研究結(jié)果接近。分析原因可知，ICP孕婦膽汁酸代謝功能紊亂，導(dǎo)致患者肝功能指標(biāo)異常。在肝細(xì)胞中，ALT主要存在于非線粒體中，而有80%左右的AST則存在于線粒體中，由此可知ALT以及AST屬于非特異性細(xì)胞內(nèi)功能酶。當(dāng)機(jī)體肝細(xì)胞受到損傷后，由于細(xì)胞膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中ALT以及AST大量釋放入血，進(jìn)而使得ALT以及AST水平升高。對于ICP患者而言，其機(jī)體ALP水平有顯著升高，并且可同膽紅素升高相接近，因?yàn)镮CP患者膽紅素水平升高，抑制細(xì)胞氧化磷酸化，破壞線粒體，進(jìn)而使ATP生成減少，導(dǎo)致胎兒能量儲備力下降[12]。GGT則存在于微粒體以及細(xì)胞膜上，其可參與谷胱甘肽水平代謝，而外周血中GGT主要來源于肝膽系統(tǒng)，GGT在肝臟中全面分布于肝細(xì)胞毛細(xì)血管一側(cè)以及整個(gè)膽管系統(tǒng)中，當(dāng)患者機(jī)體肝內(nèi)膽汁排泄受阻時(shí)，則會引起GGT水平升高[13]。因此，在本次研究中，輕癥以及重癥患者ALT、AST、ALP、GGT、總膽汁酸、直接膽紅素以及總膽紅素水平明顯高于健康者（P<0.05）。在孕婦妊娠期間，為保障胎兒可獲得充足脂類物質(zhì)，其機(jī)體血脂水平通常高于非妊娠狀態(tài)，因此在妊娠期間，脂肪吸收功能有顯著提升，同時(shí)對雌激素以及孕激素水平也產(chǎn)生相應(yīng)改變，正常妊娠孕婦可出現(xiàn)一定生理性血脂水平升高，但是對于ICP患者而言，由于膽汁淤積對肝功能造成損傷，使得肝臟對脂肪的代謝功能發(fā)生紊亂，無法維持血脂動(dòng)態(tài)平衡[14]。肝臟合成膽固醇能力提升，進(jìn)而提高血液中總膽固醇水平，一定程度上增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。鳶尾素對白色脂肪細(xì)胞可發(fā)揮一定作用，通過誘導(dǎo)可將其轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞。棕色脂肪細(xì)胞具有較高的產(chǎn)熱效率，其被激活后，可快速消耗機(jī)體脂肪以及葡萄糖，促進(jìn)產(chǎn)熱以及代謝[17-18]。在本次研究中，重癥組血脂指標(biāo)水平高于輕癥組和健康組（P<0.05），同時(shí)，當(dāng)機(jī)體TG以及TC水平上升時(shí)，機(jī)體內(nèi)外周血鳶尾素水平也逐漸上升，臍靜脈血中鳶尾素水平會因TG、TC以及LDL-C水平上升而升高。由此可知，ICP孕婦機(jī)體內(nèi)脂代謝功能紊亂，而鳶尾素可能起到降低膽固醇以及脂肪的作用。本次研究中，輕癥組與重癥組外周血中鳶尾素水平與臍靜脈血中鳶尾素水平均呈正相關(guān)（P<0.05）。分析可知，由于受到機(jī)體內(nèi)某種因素影響，使得胎盤組織中鳶尾素生成以及轉(zhuǎn)運(yùn)功能受到抑制，從而降低臍靜脈血液中鳶尾素水平[19]。本次研究中，輕癥組以及重癥組合體結(jié)節(jié)面密度均高于健康組，絨毛間隙面密度均低于健康組（P<0.05）;輕癥組合體結(jié)節(jié)面密度低于重癥組，絨毛膜間隙面密度高于重癥組（P<0.05），當(dāng)胎盤絨毛表面血管痙攣，加之胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞增生，導(dǎo)致絨毛間隙顯著縮小，合體結(jié)節(jié)面密度增大，進(jìn)一步使胎盤血液灌注量下降，有效氧交換面積減少，胎盤的氧儲備能力下降，極易使患兒出現(xiàn)缺氧等不良妊娠結(jié)局[20-21]。

綜上所述，鳶尾素水平可為ICP診斷提供一定參考價(jià)值，但對其在ICP中所發(fā)揮的作用還需臨床進(jìn)一步研究，從而提升臨床ICP治療效果。

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（收稿日期：2021-01-28） （本文編輯：田婧）