重癥間質(zhì)性肺疾病臨床特點研究

劉秀穩(wěn) 吳立英 臧紅新 董化江 陳雪芬 李學(xué)任

1中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心免疫學(xué)科，天津 300162；2中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心護理部，天津 300162；3中國人民武裝警察部隊后勤學(xué)院，天津 300189；4中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心呼吸內(nèi)科，天津 300162；5天津市海河醫(yī)院呼吸內(nèi)科 300350劉秀穩(wěn)與吳立英對本文有同等貢獻

0 引 言

重癥間質(zhì)性肺疾病（serious interstitial lung disease，SILD）以致命性進行性加重呼吸困難和急性嚴(yán)重低氧血癥為特征，常見疾病包括急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）、特發(fā)性肺纖維化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）、結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病急性加重（acute exacerbation of connective tissue disease associated interstitial lung disease，AE-CTDILD）等，還包括近年來報道的快速進展型間質(zhì)性肺炎[1]。SILD患者預(yù)后差，對大劑量糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療反應(yīng)差，疾病進展快，死亡率高達50%～80%；因臨床研究困難，文獻報道多以病例報告為主，但獲取數(shù)據(jù)有限。本研究回顧分析了2010年1月至2020年12月中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心呼吸內(nèi)科收治的SILD患者，總結(jié)其臨床特點，以期為SILD的診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2010年1月至2020年12月中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心呼吸內(nèi)科收治的SILD患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足2009年英國胸科協(xié)會與澳大利亞、新西蘭和愛爾蘭胸科協(xié)會聯(lián)合制定的間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且所有患者1個月內(nèi)因氧合進行性惡化并存在呼吸衰竭入住中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心重癥監(jiān)護室。剔除標(biāo)準(zhǔn)：大咯血、心源性因素、消化道出血等非間質(zhì)性肺疾病本身因素導(dǎo)致病情加重的患者。納入患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 記錄患者一般情況和臨床表現(xiàn)

記錄患者的年齡、性別、吸煙、住院時間等基本情況，以及入院時癥狀（包括咳嗽、喘息、咯血等呼吸道癥狀）和體征（杵狀指、爆裂音）。

1.2.2 查閱患者血清免疫檢查、動脈血氣分析、血T淋巴細(xì)胞亞群檢測結(jié)果

免疫檢查指標(biāo)包括抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Smith抗體、抗nRNP/Sm抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗Ro-52抗體、抗Scl-70抗體、抗Jo-1抗體、抗核小體抗體、抗著絲點抗體、抗組蛋白抗體、類風(fēng)濕性因子、抗磷脂抗體、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體、髓過氧化物酶和蛋白酶3。動脈血氣分析指標(biāo)包括動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）和動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。血T淋巴細(xì)胞亞群檢測指標(biāo)包括血CD3＋（總T細(xì)胞）、CD4＋（總T細(xì)胞）和CD8＋（總T細(xì)胞）。

1.2.3 患者胸部影像評估

查閱患者影像學(xué)資料，由中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心經(jīng)驗豐富的2名影像學(xué)專家和2名呼吸內(nèi)科醫(yī)生共同判定。

1.2.4 治療及預(yù)后分析

SILD患者的治療包括藥物治療和非藥物治療，其中藥物治療分為單藥糖皮質(zhì)激素治療和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，并記錄糖皮質(zhì)激素的使用方法；非藥物治療分為機械通氣治療（有創(chuàng)、無創(chuàng)）和氧療。根據(jù)預(yù)后將患者分為死亡組和非死亡組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例表示，組間比較采用Fisher檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者篩選入組情況

2010年1月至2020年12月，中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心重癥監(jiān)護室共收治SILD患者54例，剔除11例（其中消化道大出血2例，急性心肌梗死、心力衰竭4例，非呼吸衰竭ILD普通患者3例，低鈉血癥1例，咯血1例）。最終納入回顧分析患者43例，其中死亡33例，好轉(zhuǎn)5例，自動出院、病情未惡化共5例。

2.2 患者基線資料分析

根據(jù)預(yù)后將納入的SILD患者分為死亡組（n=33）和非死亡組（n=10）。兩組患者的基線資料見表1，可見兩組在年齡、性別（女性）、吸煙及住院時間方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 兩組重癥間質(zhì)性肺疾病患者基線資料分析（Mean±SD）

2.3 患者臨床特點分析

2.3.1 臨床表現(xiàn)

由表2可知，SILD患者的臨床癥狀主要為咳嗽、咳痰、喘息，體征主要為肺部爆裂音，且死亡組與非死亡組患者間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3.2 動脈血氣分析

由表2可知，入院時死亡組與非死亡組患者間的PaO2/吸氧分?jǐn)?shù)（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）、PaCO2差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；死亡組患者死亡前的PaO2/FiO2和PaCO2與非死亡組患者出院前比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3.3 外周血T淋巴細(xì)胞亞群分析

近5年來中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心呼吸內(nèi)科對SILD患者進行了外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢測，結(jié)果如表2所示，死亡組與非死亡組患者間的CD3＋（總T細(xì)胞）、CD4＋（總T細(xì)胞）、CD8＋（總T細(xì)胞）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 兩組重癥間質(zhì)性肺疾病患者臨床特點分析（Mean±SD）

2.3.4 免疫學(xué)檢測結(jié)果分析

43例SILD患者中出現(xiàn)抗核抗體陽性8例，抗SS-A抗體陽性1例，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性2例，抗磷脂抗體陽性4例，髓過氧化物酶抗體陽性4例，抗Ro-52抗體陽性2例，抗MDA5抗體陽性2例。

2.3.5 胸部影像學(xué)評估

43例SILD患者中有14例合并肺氣腫。同時43例SILD患者中有4例患者影像資料為床旁胸片，ILD影像鑒別困難；剩余39例患者中符合普通間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）18例，非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）16例，AIP 3例，機化性肺炎2例。

2.3.6 臨床診斷

參考2016年國際肺間質(zhì)疾病工作組對AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)進行的修訂[3]，43例SILD患者中非IPF急性加重患者25例（58%），AE-IPF患者6例（14%），AE-CTDILD患者9例（21%），外源性過敏性肺炎、藥物誘導(dǎo)間質(zhì)性肺損傷、放射性肺炎患者各1例（共7%）。40例急性加重患者（包括非IPF急性加重、AE-IPF及AE-CTDILD）中，感染為誘發(fā)因素的占40%，見圖1。

圖1 40例急性加重重癥間質(zhì)性肺疾病患者的感染因素分析

2.4 治療方案分析

2.4.1 機械通氣治療情況

由表3可知，43例SILD患者中有34例患者使用機械通氣（26例使用有創(chuàng)機械通氣，8例使用無創(chuàng)機械通氣），9例患者使用單純氧療；死亡組與非死亡組患者在機械通氣（有創(chuàng)、無創(chuàng)）、非機械通氣（氧療）治療方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表3 兩組重癥間質(zhì)性肺疾病患者機械通氣治療情況（例）

2.4.2 糖皮質(zhì)激素治療情況

由表4可知，43例SILD患者中有34例患者采用糖皮質(zhì)激素強的松治療，并按強的松使用劑量分為中低劑量組[強的松0.5～1.0 mg/（kg·d）]、高劑量組（強的松＞1.0 mg/（kg·d）且＜400 mg/d，或60～400 mg/d]和沖擊治療組[強的松7.5～30.0 mg/（kg·d）或＞400 mg/d]，其中中低劑量組6例，高劑量組21例，沖擊治療組7例；死亡組與非死亡組患者間糖皮質(zhì)激素使用劑量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表4 兩組重癥間質(zhì)性肺疾病患者糖皮質(zhì)激素使用劑量情況（例）

3 討論與結(jié)論

SILD診治是ILD的臨床難題，有些ILD急性加重患者的影像、病理獲取困難，使得臨床-影像-病理多學(xué)科診斷模式難以實施，加之就診患者處于病情危重期，肺組織活檢風(fēng)險高，且許多患者難以獲取胸部高分辨率CT，導(dǎo)致最終無法獲得確定診斷。目前臨床上尚無針對SILD的有效治療策略，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療雖被各大指南推薦為經(jīng)驗藥物治療方案，但仍存在爭議。Papiris等[4]發(fā)現(xiàn)50%的不使用激素治療的AE-IPF患者能生存，提出在IPF急性加重之前長期使用激素會影響預(yù)后，即使在急性加重期也不建議使用激素。Arai等[5]對85例特發(fā)性間質(zhì)性肺炎急性加重（acute exacerbation of idiopathic interstitial pneumonia，AE-IIP）患者的臨床特點進行了分析，推薦強的松劑量≥0.6 mg/kg用于AE-IIP的治療。Suh等[6]對10例AIP患者進行了早期干預(yù)，患者于入院后平均第3.5天（第2～9天）進行肺組織活檢明確診斷，并于平均第3.5天（第1～10天）給予大劑量的糖皮質(zhì)激素治療，最終該組患者的病死率為20%，明顯低于文獻報道的近50%的病死率。Juarez等[7]對AE-IPF既往的治療研究進行了總結(jié)，指出甲強龍聯(lián)合免疫抑制劑治療優(yōu)于甲強龍單藥治療，聯(lián)合免疫抑制劑治療時甲強龍沖擊常用劑量為500～1 000 mg/d，免疫抑制劑的選擇尚無研究依據(jù)。小樣本研究結(jié)果顯示，新型抗纖維化藥物吡非尼酮、尼達尼布可提高3個月的存活率并降低急性加重風(fēng)險[8]。機械通氣治療利弊尚無明確論斷，Rush等[9]對美國國內(nèi)IPF患者出現(xiàn)呼吸衰竭給予機械通氣治療的情況進行了分析，指出機械通氣仍是治療手段，但具體模式需進一步研究。另外，Dotan等[10]發(fā)現(xiàn)AE-IPF患者肺移植較IPF穩(wěn)定期患者預(yù)后差。Abe等[11]回顧分析了160例AE-IPF患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的激素、免疫抑制劑聯(lián)合多粘菌素B纖維樹脂免疫吸附治療可能改善AE-IPF患者的氧合和存活率，但幾個月后50%的患者均因急性呼吸衰竭死亡。由此可見，臨床醫(yī)生接診SILD患者，無論是在診斷還是治療方面均面臨著巨大挑戰(zhàn)。

中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心收治的43例SILD患者，死亡33例，死亡率為76.74%，與文獻[12]報道一致。43例SILD患者中，以AE-IIP為主，共31例，AE-CTDILD次之，為9例。文獻報道CTDILD發(fā)生急性加重最為常見的是MDA5陽性皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心診治2例，其中1例經(jīng)沖擊劑量激素聯(lián)合免疫制劑及血漿吸附灌流治療后出院存活半年。43例SILD患者的胸部影像改變以符合UIP和NSIP多見，其中14例患者合并肺氣腫。感染因素是導(dǎo)致病情急性加重的重要因素。根據(jù)預(yù)后不同將43例SILD患者分為死亡組和非死亡組，兩組在年齡、性別（女性）、吸煙、住院時間、臨床表現(xiàn)、血T淋巴細(xì)胞亞群、機械通氣及糖皮質(zhì)激素劑量方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。死亡組患者死亡前與非死亡組患者出院前的PaO2/FiO2和PaCO2均存在差異（均P＜0.05），且死亡組的PaO2/FiO2更低，常伴有Ⅱ型呼吸衰竭，提示預(yù)后差。40%患者的肺部感染為其急性加重的誘發(fā)因素，感染因素在死亡組與非死亡組患者之間無差異。

本研究對43例SILD患者的臨床特點進行了分析，結(jié)果顯示SILD患者中以AE-IIP多見，患者胸部影像以符合UIP和NSIP多見，肺部感染為急性加重的常見誘因，病情進展出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭是不良預(yù)后標(biāo)志。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突