韓建宇 常曉峰 秦 紅 楊 維 韓 煒 成海燕 何樂健 王煥民

內胚竇瘤又稱卵黃囊瘤，是生殖細胞瘤常見的類型之一，約占兒童惡性腫瘤的3%[1]。在女性中，內胚竇瘤常見于卵巢，其次可見于陰道、子宮頸和外陰。原發(fā)于陰道的內胚竇瘤較罕見，國內外報道的陰道內胚竇瘤約100例[2]。早期以手術治療為主，隨著PEB方案的應用，其化療效果向好，目前以化療聯(lián)合手術治療為主[3]。本研究旨在分析總結內胚竇瘤的治療效果，以期為陰道內胚竇瘤的治療提供參考依據(jù)。

材料與方法

一、臨床資料

收集2008—2020年由首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科確診、治療，并獲規(guī)律隨訪的12例陰道內胚竇瘤患者臨床資料。收集患者首次就診的癥狀，治療前血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平，就診時瘤體大小、有無轉移、腫瘤組織學類型、化療次數(shù)、腫瘤是否縮小、是否行手術治療，術后血清AFP水平及遠期預后情況。

12例中位年齡14.5個月，年齡范圍9～21個月。12例均表現(xiàn)為陰道出血(100%)；陰道腫物脫出1例(8%)，腹痛1例(8%)，排便、排尿困難1例(8%)。因本病早期癥狀無特異性，可僅表現(xiàn)為陰道排液或者陰道少量出血，常于患者便后家長擦拭肛門時無意中發(fā)現(xiàn)，導致家長誤認為月經(jīng)、肛門出血；部分患者因腫瘤巨大導致壓迫癥狀，如腹痛、排便、排尿困難等。實驗室檢查結果顯示所有患者血清AFP水平均明顯升高(AFP參考值范圍為0～9 ng/mL)，最高為54 000 ng/mL(21個月)，最低為124.5 ng/mL(21個月)。陰道內胚竇瘤超聲檢查均表現(xiàn)為實性腫物，最大長徑為 7.4 cm，腫瘤長徑平均為4.3 cm。1例經(jīng)超聲檢查伴有髂窩淋巴結轉移，腫物大小為2.7 cm×1.7 cm×1.5 cm。

二、診斷依據(jù)

患者出現(xiàn)陰道流血，血清AFP升高，影像學檢查發(fā)現(xiàn)陰道腫物，應考慮陰道內胚竇瘤的可能。所有患者治療前經(jīng)病理活檢確診為陰道內胚竇瘤(圖1)。

圖1 陰道內胚竇瘤病理切片圖(HE，×100) 注 鏡下表現(xiàn)為擴張的網(wǎng)狀結構，內有扁平細胞排列，內含Schiler-Dusal小體 圖2 陰道內胚竇瘤病理AFP染色陽性(×100)

三、治療方案

對于確診患者，經(jīng)完善治療前各項評估后，予順鉑、依托泊苷和博萊霉素(BEP)聯(lián)合化療，5天為1個療程，每隔21天進行下一次化療。入院后第1天，將博來霉素按15 mg/m2劑量溶于0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，第1～5天，將順鉑按20 mg/m2劑量溶于0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，依托泊苷按100 mg/m2劑量溶于0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注?；熎陂g，當中性粒細胞低于0.5×109/L時，使用粒細胞集落刺激因子，劑量為2～5 μg/kg。化療引起嚴重貧血時需予輸血治療。化療后發(fā)生骨髓抑制相關感染需及時予抗炎對癥治療。若患者因特殊情況(如骨髓抑制嚴重、感染嚴重、一般情況差)未能完整完成一次化療療程或完成化療的時間較預期方案有所延長，在數(shù)據(jù)分析時仍將其視為一次完整化療療程。

四、治療效果評價

AFP水平不僅是反映腫瘤進展的重要指標，也是評估腫瘤預后及隨訪的重要指標。在每次化療結束后均監(jiān)測血清AFP水平、腫瘤及轉移灶大小的變化。預后評價采用世界衛(wèi)生組織通用實體瘤療效評價標準[4]：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。將化療后臨床癥狀消失，AFP水平正常及影像學檢查腫瘤消失，歸為治療后CR。將化療后臨床癥狀消失，AFP水平正常及影像學檢查殘留結節(jié)，歸為治療后PR。

五、隨訪

治療結束后隨訪內容包括患者一般體格檢查、AFP水平、肝腎功能、陰道超聲或MRI檢查。在治療結束后的前6個月，需每個月隨訪；此后每3個月監(jiān)測1次，持續(xù)2年。之后每6個月至1年隨訪1次，共隨訪5年。

結 果

所有患者在進行規(guī)律的BEP三聯(lián)化療后，血清AFP水平顯著下降，經(jīng)2～3個療程化療(平均2.8個療程)后降至正常水平，平均進行4個療程的化療。因本病發(fā)病人數(shù)較少，國際上暫無統(tǒng)一治療方案，本研究實行每個療程后經(jīng)B超檢查和AFP水平監(jiān)測，血清AFP水平降至正常，影像學檢查提示瘤體消失視為CR，再鞏固2個療程結束化療。本研究中經(jīng)規(guī)范化療而達到CR的患者共7例，結束治療后隨訪至今無一例復發(fā)，見表1。規(guī)范化療后AFP降至正常而超聲檢查仍殘留小結節(jié)的PR患者共5例，其中3例行殘余病灶切除術，術后病理檢查結果均為壞死腫瘤細胞(圖3)，隨訪至今無復發(fā)(隨訪時間分別為28個月、108個月和145個月)；其余2例因拒絕手術繼續(xù)維持BEP化療，結束治療后隨訪至今(隨訪時間分別為67個月和50個月)無復發(fā)。所有患者平均隨訪時間為101個月，見表2。

所有患者母親孕期平穩(wěn)，均無長期口服避孕藥史。僅1例患者母親在孕期產檢時發(fā)現(xiàn)孕酮低于正常水平，口服黃體酮、保胎靈。

圖3 化療后PR的陰道內胚竇瘤患者術后病理檢查結果(HE，×100) 注 可見大量泡沫細胞

表1 7例療效為CR患者臨床特點Table 1 Clinical characteristics of 7 children with complete CR病例發(fā)病年齡(月)初診時AFP(ng/mL)腫瘤長徑(cm)轉移化療方案AFP水平降至正常所需化療次數(shù)療效為CR需化療次數(shù)復發(fā)隨訪時間(月)1144 3614.0無BEP,10個療程35無1422141 4004.2無BEP,6個療程12無14131936 3002.9無BEP,6個療程36無1414121 0005.0無BEP,8個療程47無1315914 9334.1無BEP,9個療程35無108621124.52.1無BEP,5個療程11無997169754.2無BEP,4個療程22無28

表2 5例療效為PR患者臨床特點Table 2 Clinical characteristics of 5 children with PR病例發(fā)病年齡(月)初診時AFP(ng/mL)腫瘤長徑(cm)轉移治療方案AFP水平降至正常所需化療次數(shù)復發(fā)隨訪時間(月)1123634.2無BEP,3個療程+手術 2無14522154 0005.3無BEP,5個療程+手術 BEP,5個療程5無11731211 0005.4有(髂窩淋巴結)BEP,7個療程3無674157 6964.0無BEP×43無50592 9693.9無BEP,3個療程、 手術及BEP,2個療程3無43

討 論

陰道內胚竇瘤臨床表現(xiàn)為陰道腫物伴陰道出血，實驗室檢查血清AFP水平升高。常見于嬰幼兒女童，本組陰道內胚竇瘤患者年齡均小于2歲，發(fā)病年齡與Judith等[5]報道均在3歲以內基本一致。文獻報道兒童陰道內胚竇瘤最常見的臨床表現(xiàn)為陰道流血，與本研究結果相符[5]。1例因腫瘤過大產生壓迫癥狀，合并有腹痛、排便困難、排尿困難等癥狀。

對于臨床高度懷疑陰道內胚竇瘤的患者，治療前需通過病理活檢確診。陰道內胚竇瘤病理結果具有以下基本特征： ①典型的Schiler-Dusal小體，即類似于腎小球血管襻樣的結構或嚙齒類動物的內胚竇結構； ②網(wǎng)狀結構； ③透明球； ④抗淀粉酶過碘酸雪夫反應陽性及具嗜酸性基底膜樣結構； 結合免疫組化測定AFP陽性?？梢栽\斷陰道內胚竇瘤。

AFP作為內胚竇瘤腫瘤標記物，可監(jiān)測患者腫瘤進展、手術、化療效果及預后。本組12例發(fā)病時AFP水平均有明顯升高，最低為175 ng/mL，最高可達54 000 ng/mL，經(jīng)過化療后均降至正常。在卵巢內胚竇瘤的研究中，有Meta分析認為術后(而非術前)AFP水平與預后有關。尤其是術后AFP>1 000 ng/mL，提示預后不良[6]。治療后AFP水平可反映瘤體活性及相應治療效果，對預后的判斷有較大價值，本組患者經(jīng)規(guī)范化治療后AFP水平均降至正常。Talerman等[7]曾做過癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)與生殖細胞瘤的相關性分析，最終發(fā)現(xiàn)在生殖細胞瘤患者中CEA與AFP水平并無明確相關性，且CEA與生殖細胞瘤也無明確相關性。在影像學檢查上，B超、CT及MRI檢查均可明確腫瘤大小及位置，但各有其優(yōu)缺點，超聲檢查具有安全性好、準確性高及對鎮(zhèn)靜要求相對較低的特點，故本研究選用超聲檢查作為治療效果評估及隨訪檢查的重要手段。

陰道內胚竇瘤的早期治療方案以根治手術為主，但預后較差[8]。隨著鉑類藥物化療和保留生育功能手術的進步，該病的生存率得到了明顯提高；近年來多位學者提出僅依靠鉑類藥物化療也可取得良好的臨床效果[9]。1965年之前，手術和放療是陰道內胚竇瘤常用的治療方法[10]。手術主要以根治性手術為主，由于根治性手術切除范圍大，可致性功能和生育功能喪失，且單純行根治性手術的患者術后短期內極易復發(fā)，故單純性的手術治療效果并不理想。而部分性切除性手術，切除部位至少應包括部分陰道，單純的腫瘤切除可能不足以治愈和防止腫瘤復發(fā)，故應用較少。放射治療可致患者不育、無菌性股骨頭壞死及盆腔骨骼生長異常[11,12]，故目前尚沒有單純放射治療陰道內胚竇瘤的報道[13]。Copeland等[14]率先報道了手術聯(lián)合VAC方案治療的成功經(jīng)驗，共6例陰道內胚竇瘤患者，其中5例行手術切除和VAC方案化療，1例因陰道腫瘤較小，行保守治療；4例存活，隨訪時間超過2年未見復發(fā)。Hwang等[15]報道了2例陰道內胚竇瘤患者因為腫瘤體積小行腫瘤切除術加VAC方案化療。自二十世紀八十年代以來，以順鉑為基礎的化療顯著提高了各部位惡性生殖細胞瘤的生存率。包含鉑類和博來霉素的化療方案因為其良好的化療反應及毒性可耐受性，已經(jīng)取代VAC化療方案。本研究中患者化療過程順利，均未見嚴重的化療反應及相關并發(fā)癥。目前，有文獻報道陰道惡性生殖細胞瘤的2年生存率為70%[16]。Handel等[17]在2002年報道單獨使用PEB方案治療2例陰道內胚竇瘤患者，未見復發(fā)。本組12例患者中，接受規(guī)范化BEP化療后，AFP水平均可快速下降至正常。在規(guī)律化療3～5次后對患者進行評估，達到CR 7例，再行2～4周期化療，均未發(fā)現(xiàn)復發(fā)；達到PR 5例，均表現(xiàn)為AFP降至正常，而影像學檢查仍殘留有小結節(jié)。5例PR患者中，3例行手術治療，切除后病理檢查提示為壞死腫瘤細胞，證實了化療對陰道內胚竇瘤具有良好的治療效果；2例繼續(xù)行1～4周期化療。2例繼續(xù)化療的患者中1例結束治療時陰道殘存結節(jié)大小為1.0 cm×0.7 cm×0.3 cm，停止化療7個月后結節(jié)消失，隨訪50個月，未見復發(fā)，另外1例為髂窩淋巴結轉移患者，化療結束隨訪67個月，未見復發(fā)。除此之外，伴有髂窩淋巴結轉移的患者，發(fā)病時腫瘤大小為2.7 cm×1.7 cm×1.5 cm，經(jīng)過7次BEP化療后髂窩轉移淋巴結大小仍為1.5 cm×0.5 cm×0.7 cm，停止化療后AFP水平正常，淋巴結大小無明顯變化。隨訪期間，AFP均為正常，未見復發(fā)。上海交通大學附屬兒童醫(yī)院總結了5例化療聯(lián)合經(jīng)陰道或經(jīng)腹部局灶性腫瘤切除手術治療小兒陰道內胚竇瘤的病例，發(fā)現(xiàn)該方法療效良好，同時保留了患者的生育功能[18]。

暨南大學附屬第一醫(yī)院曾報道8例陰道內胚竇瘤患者，其中4例為單純陰道內胚竇瘤，4例為混合型生殖細胞瘤[19]。同時該研究對已報道的85例陰道內胚竇瘤患者進行了文獻復習，最后得出陰道部分切除聯(lián)合BEP方案化療為治療陰道內胚竇瘤患者的最佳方案。本研究表明BEP化療方案對陰道內胚竇瘤的治療效果顯著。因此，對于病理確診為陰道內胚竇瘤的患者，建議先行規(guī)范的BEP化療。大部分患者經(jīng)化療后可完全緩解，獲得良好預后。經(jīng)單純化療部分緩解的患者， AFP水平均降至正常，但有腫瘤殘留小結節(jié)，對于這些患者，治療上仍無定論，結合本研究中接受手術的2例患者，其病理結果均提示為壞死腫瘤細胞，術后隨訪均無復發(fā)。對比部分緩解中繼續(xù)保守治療的患者，預后雖未見明顯差異，但手術仍為去除腫瘤殘余結節(jié)的有效方式。通過手術可確定殘余結節(jié)有無活性腫瘤細胞，為下一步治療提供指導。相比其他個案報道，本組病例化療前評估發(fā)現(xiàn)有1例淋巴結轉移患者，提示治療前需全面評估，對于淋巴結轉移的病例，BEP化療效果良好，原發(fā)灶完全消失，治療結束后，雖復查B超仍提示淋巴結改變，但患者仍獲得長期生存。

陰道內胚竇瘤的治療原則為綜合治療，通過對納入患者的臨床資料分析及文獻復習，提出一個可供選擇的治療策略。建議對臨床高度懷疑陰道內胚竇瘤的患者先行腫物病理活檢，獲得術前病理確診。給予BEP化療，每次化療后監(jiān)測AFP水平，通過影像學檢查評估其療效。如果AFP水平降至正常，影像學檢查提示腫物消失，繼續(xù)化療2次后密切隨訪。如果AFP水平降至正常但影像學檢查提示殘留較大腫塊，可考慮行腫塊切除術。如術后病理檢查提示為壞死腫瘤細胞，則術后繼續(xù)BEP化療2次，結束治療后密切隨訪；如術后病理檢查提示存在活性腫瘤細胞，建議行挽救療法(salvage therapy)，例如TICE(紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、卡鉑和足葉乙甙)或TICE誘導，自體干細胞移植，大劑量化療。因陰道內胚竇瘤罕見，單中心病人數(shù)量少，需聯(lián)合多中心進行合作，以期獲得更為準確的治療規(guī)范及更為滿意的治療效果。