南方周末特約撰稿　湯波

★一起嚴(yán)重的醫(yī)療事故讓歐美等國家基因治療研究陷入低谷，幾乎葬送了基因療法的前程。

1990年，基因療法在一個叫德西爾瓦的4歲小女孩身上取得成功，使得她從致命遺傳病中得以重生。這極大地激起了科學(xué)家們開發(fā)基因療法的熱情。一時間，針對各種遺傳病甚至癌癥的基因療法進(jìn)入臨床試驗，到20世紀(jì)90年代末，基因療法臨床試驗數(shù)量已激增到300起以上。一些無計可施的患者及家屬也對基因療法翹首以盼，大家對其中的潛在風(fēng)險卻視而不見。美國男孩杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）成為基因治療風(fēng)險的第一個受害者。

1999年剛滿18歲的基辛格是一名大一新生，出生于美國的亞利桑那州，2歲多時被確診患有一種罕見遺傳病——鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥。鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶只在肝臟中合成，主要負(fù)責(zé)在尿素循環(huán)中用氨和鳥氨酸合成瓜氨酸，以清除蛋白質(zhì)代謝過程中產(chǎn)生的氨。如果缺乏這種酶，血液中的氨會快速上升，導(dǎo)致高氨血癥，繼而出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐甚至昏迷，嚴(yán)重時還會致命。編碼鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶的基因位于X染色體上，該基因的突變會導(dǎo)致鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶合成不足甚至完全缺失，因此鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥與血友病一樣，也屬于X染色體遺傳病。

大多數(shù)鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥患者活不到14歲，唯一治愈的希望是肝臟移植，不過肝臟來源非常有限?；粮裆晕⑿疫\一些，他的病癥比較溫和，只要每天堅持按時吃藥，并控制飲食，生活與正常人差別不多，預(yù)期壽命也與正常人相近。然而，進(jìn)入青春期之后，基辛格開始有些叛逆，越來越厭倦每天要吃50顆藥丸的生活，覺得自己完全可以控制病情，不再按時按量吃藥。1998年底，基辛格的病情突然加重，不由自主地嘔吐，隨后出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖，血氨濃度超過正常值的6倍，服用之前的藥物也無濟于事。經(jīng)過醫(yī)生及時的搶救，總算撿回一條命。

半年后，基辛格決定作為志愿者，參與由賓夕法尼亞大學(xué)人類基因治療研究所實施的一項基因治療臨床試驗，他希望一次性解決長期吃藥的煩惱。

該臨床試驗由研究所負(fù)責(zé)人詹姆斯·威爾遜博士（James Wil-son）主持，計劃招募18名鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥患者，要求年滿18歲。這次基因療法與安德森博士開展的略有不同，并非提前改造免疫細(xì)胞再注射回血液中，而是將經(jīng)基因改造、無致病性的腺病毒載體直接注射到患者的肝臟內(nèi)，讓病毒在體內(nèi)修復(fù)受損的肝臟細(xì)胞。

在這項臨床試驗中，有些患者身上出現(xiàn)比較積極的療效，如鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶水平恢復(fù)到正常值的50%，這讓基辛格和他的父親更加急切地希望早日加入臨床試驗。經(jīng)過威爾遜博士和同事的審查，基辛格剛剛滿足年齡限制，其他情況也符合要求，于是他成為最后一名參加這項臨床試驗的志愿者，也是年齡最小的。

1999年9月13日，醫(yī)生給基辛格體內(nèi)注射了大約38萬億個病毒顆粒，是此次臨床試驗中最高劑量。剛開始，基辛格只是出現(xiàn)了一些輕微的不良反應(yīng)，如發(fā)燒和惡心等，但是第二天他的情況急劇惡化，出現(xiàn)嚴(yán)重免疫反應(yīng)，肝功能嚴(yán)重受損，隨后出現(xiàn)多器官衰竭。9月17日下午2點半，醫(yī)生宣告可憐的基辛格不治身亡。

基辛格的死引起了軒然大波，美國食品和藥品監(jiān)督管理局和國立衛(wèi)生研究院決定停止一切與腺病毒有關(guān)的基因治療臨床試驗，隨后進(jìn)行了50天的調(diào)查。調(diào)查結(jié)果顯示，研究人員在該臨床試驗中存在多項問題。

基辛格的父親指責(zé)威爾遜在與此次臨床試驗中有關(guān)的醫(yī)藥企業(yè)中兼職，存在利益糾葛，使其不能遵循嚴(yán)格的臨床試驗規(guī)程；研究人員過分熱情地向他和他兒子描述了基因療法的療效，卻對不良反應(yīng)只字不提。最后，賓夕法尼亞大學(xué)和涉事醫(yī)院賠償了數(shù)百萬美元，才將事態(tài)平息，威爾遜也被迫辭去了研究所所長職位。

在隨后十多年里，這起嚴(yán)重的醫(yī)療事故讓歐美等國家基因治療研究陷入低谷，幾乎葬送了基因療法的前程。后來，各國科學(xué)家重拾信心，一方面不斷尋找更為安全的基因治療方法，另一方面開發(fā)療效更為顯著的基因治療藥物，使得基因療法的時代再次來臨。