李穎，熊迪，鄒吉利，宋艷艷，王潔，張江紅，楊新強(qiáng)，喬逸，楊志福，王婧雯，文愛(ài)東

[1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510006；2.武漢市第三醫(yī)院(武漢大學(xué)同仁醫(yī)院)藥學(xué)部，武漢 430060；3.山西省長(zhǎng)治市北大醫(yī)療潞安醫(yī)院藥劑科，長(zhǎng)治 046204；4.山西省長(zhǎng)治市人民醫(yī)院藥劑科，長(zhǎng)治 046000；5.中國(guó)人民解放軍第951醫(yī)院，新疆庫(kù)爾勒 841000；6.中國(guó)人民解放軍第947醫(yī)院，新疆喀什 844200；7.中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，西安 710032]

藥源性腎損傷是指腎臟對(duì)治療劑量藥物的不良反應(yīng)和因藥物過(guò)量或不合理使用而出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。腎臟是藥物代謝和排泄的重要器官，藥物引起的腎損傷日趨增多，主要表現(xiàn)為腎毒性反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng)。故臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)藥源性腎毒性作用的認(rèn)識(shí)，以降低藥源性腎損傷的發(fā)生率。由于藥物導(dǎo)致的腎損傷持續(xù)有報(bào)道，筆者通過(guò)對(duì)近30年來(lái)國(guó)內(nèi)報(bào)道的藥源性腎損傷的案例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)其發(fā)生的特點(diǎn)，以期為減少臨床藥源性腎臟疾病的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)的檢索與篩選 以“藥物、腎損傷”“藥物、腎病”“藥物、腎炎”等涉及藥物及腎損傷的關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集1989—2019年國(guó)內(nèi)關(guān)于藥源性腎損傷的不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道。

1.2文獻(xiàn)的納入與排除 納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)：①納入所有的病例均為藥物所致腎損傷，其臨床表現(xiàn)為不同程度或不同持續(xù)時(shí)間的腎臟功能下降，排除原患疾病涉及食物與毒物導(dǎo)致的腎損傷。②納入肯定相關(guān)與很可能相關(guān)的不良反應(yīng)病例，不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，采用由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[1]，對(duì)于存在疑問(wèn)病例根據(jù)Naranjo等不良反應(yīng)評(píng)分量表(APS)[2]進(jìn)行評(píng)分并篩選，NADRPS 為目前國(guó)際上最廣為使用的藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。該方法共設(shè)立10項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)每項(xiàng)指標(biāo)逐一打分，通過(guò)最后得分評(píng)定因果關(guān)系等級(jí)。排除資料不全(如用藥信息不全、臨床表現(xiàn)不清、腎功能指標(biāo)不詳、轉(zhuǎn)歸不明確等)、重復(fù)發(fā)表及內(nèi)容相似的文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)的提取 通過(guò)閱讀全文對(duì)藥物的類別、患者的年齡、性別、藥源性腎損傷的發(fā)生的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 經(jīng)文獻(xiàn)檢索、篩選后共入選文獻(xiàn)76篇，共計(jì)93例患者。

2.2患者一般情況 93例腎損傷患者中，男49例，占52.69%；女44例，占47.31%?；颊吣挲g1.5～81歲，平均年齡46歲?；颊吣挲g分布見(jiàn)表1。

表1 藥源性腎損傷的性別及年齡分布

2.3藥源性腎損傷的藥物類別及構(gòu)成比 在93例藥源性腎損傷患者中，均在藥物正常的用法用量下出現(xiàn)腎損傷，主要涉及藥品種類共計(jì)12類，64個(gè)品種。其中抗微生物藥物引起腎臟損傷最多，其次是中藥及鎮(zhèn)痛藥。各藥物種類及具體品種分布見(jiàn)表2。

表2 藥源性腎損傷的藥物類別及構(gòu)成

2.4藥源性腎損傷發(fā)生的時(shí)間分布 93例中，發(fā)生腎損傷的時(shí)間分布較廣，腎損傷出現(xiàn)時(shí)間多在用藥1周內(nèi)，最短時(shí)間于用藥3 min后出現(xiàn)，最長(zhǎng)時(shí)間于長(zhǎng)期間斷用藥30余年后出現(xiàn)。腎損傷發(fā)生的時(shí)間分布見(jiàn)表3。

表3 藥源性腎損傷發(fā)生的時(shí)間分布

2.5藥源性腎損傷的臨床表現(xiàn) 93例藥源性腎損傷的臨床表現(xiàn)主要為惡心、嘔吐、水腫等。62例患者出現(xiàn)不同程度尿蛋白，63例患者腎功能異常，血尿素氮8.12～50.28 mmol·L-1，血肌酐92～1100 mmol·L-1。腎損傷臨床表現(xiàn)具體分布見(jiàn)表4。

表4 藥源性腎損傷的臨床表現(xiàn)

2.6藥源性腎損傷的轉(zhuǎn)歸 在93例患者中，91例停用可疑藥物或經(jīng)藥物治療后均逐漸好轉(zhuǎn)或痊愈，2例患者經(jīng)藥物治療或?qū)ΠY治療后無(wú)效死亡，死亡率2.15%。

3 討論

3.1藥源性腎損傷的性別與年齡 在所篩選的藥源性腎損傷中，以男性略多。一些列隊(duì)研究[3]表明，性別差異是發(fā)生不良反應(yīng)的潛在因素之一，并且藥物類別之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另外也有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，在藥源性腎損傷中，男性患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于女性患者。本次分析收集的病例樣本量小，性別差異并不明顯，并且涉及的藥物種類較為分散，因此難以判定藥源性腎損傷是否與性別因素有關(guān)。

藥源性腎損傷在各個(gè)年齡階段都有分布，其中以>40～50歲與>60歲中老年患者相對(duì)較多，從本分析統(tǒng)計(jì)的結(jié)果來(lái)看，雖然治療應(yīng)用的藥品劑量為正常劑量，但隨著年齡的增長(zhǎng)，患者的腎功能均有不同程度減退，腎小管功能也逐漸減退，從而影響藥物的代謝和排泄[5]，在正常的劑量下，仍然容易造成藥物蓄積的發(fā)生，導(dǎo)致藥源性腎損傷的發(fā)生。另外，老年患者血漿蛋白結(jié)合率較低，血液中游離的藥物濃度升高，容易因?yàn)樗幮н^(guò)強(qiáng)而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生[6-7]。因此，老年患者用藥，盡量避免選擇腎毒性藥品，無(wú)法避免時(shí)建議根據(jù)患者年齡、身體相關(guān)指標(biāo)等等情況進(jìn)行個(gè)體化給藥，用藥期間注意監(jiān)測(cè)患者尿常規(guī)、腎功能等相關(guān)指標(biāo)。

3.2藥源性腎損傷的發(fā)生時(shí)間 出現(xiàn)腎損傷時(shí)間大多在7 d內(nèi)，其中一部分藥物導(dǎo)致藥源性腎損傷的發(fā)病機(jī)制為變態(tài)反應(yīng)，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)藥源性腎損傷可能與該機(jī)制有關(guān)。>7 d的多數(shù)是需長(zhǎng)期服藥患者，且大部分為院外服藥，不能準(zhǔn)確地從自身癥狀以及及時(shí)進(jìn)行各項(xiàng)檢查以辨別藥源性腎損傷，而延誤治療時(shí)機(jī)，診斷時(shí)腎損傷程度往往比較嚴(yán)重。提示醫(yī)生和藥師，在使用易出現(xiàn)腎損傷藥物治療時(shí)，治療前1周應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者腎功能狀況。

3.3藥源性腎損傷的機(jī)制 主要包括：腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的改變、對(duì)腎小管細(xì)胞的毒性、炎癥反應(yīng)、結(jié)晶性腎病以及形成微血管血栓[8]。導(dǎo)致藥源性腎損傷的藥物中，抗微生物藥物位列首位，其中前3位為喹諾酮類藥物、β-內(nèi)酰胺類藥物和抗病毒類藥物。本分析中喹諾酮類藥物引起腎損傷均出現(xiàn)在用藥3 d時(shí)，符合喹諾酮類藥物導(dǎo)致腎損傷最常見(jiàn)的免疫機(jī)制[9]，超敏反應(yīng)是喹諾酮類藥物所導(dǎo)致腎損傷最常見(jiàn)的機(jī)制，一般與劑量無(wú)關(guān)，在初次用藥3～10 d后發(fā)生。本研究中導(dǎo)致腎損傷的β-內(nèi)酰胺類藥物中以青霉素類居多，青霉素類藥物由于半衰期短，一般不會(huì)在體內(nèi)蓄積，發(fā)生腎損傷則主要是由于變態(tài)反應(yīng)引起急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎，一般藥物劑量與癥狀的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。本分析資料中青霉素類藥物以阿莫西林為著，導(dǎo)致腎損傷類型均為間質(zhì)性腎炎，與之相符。本文中導(dǎo)致腎損傷的抗病毒類藥物類全部為阿昔洛韋。阿昔洛韋在體內(nèi)代謝率低，能廣泛分布于機(jī)體各個(gè)部分以及體液中，目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用度較高的抗病毒藥物，是臨床治療皰疹病毒感染、帶狀皰疹等疾病的一線藥物，其對(duì)腎臟的毒性作用主要表現(xiàn)在大劑量、快滴速及長(zhǎng)期用藥時(shí)，可能造成腎小管內(nèi)藥物結(jié)晶沉淀，腎小管阻塞，而導(dǎo)致急性腎衰竭[10]，本次統(tǒng)計(jì)6例患者中，有3例患者屬大劑量用藥，其中1例用至最大劑量，且于用藥30 min后出現(xiàn)水腫、腰痛等癥狀，提示臨床用藥時(shí)，嚴(yán)格控制給藥劑量及輸注速度，并且在用藥期間監(jiān)測(cè)患者尿常規(guī)及腎功能等相關(guān)情況?？菇Y(jié)核藥物中，以利福平造成的腎損傷較為常見(jiàn)，本次統(tǒng)計(jì)病例中，4例患者利福平聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物，其中1例患者聯(lián)合異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯(lián)抗結(jié)核治療后，服藥31 d后出現(xiàn)水腫、惡心等癥狀，未予以重視，繼續(xù)服藥，服藥2個(gè)月后出現(xiàn)肝腎功能衰竭，對(duì)癥治療23 d后無(wú)好轉(zhuǎn)，搶救無(wú)效死亡。異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇均有引發(fā)急性腎損傷的相關(guān)報(bào)道[11]。對(duì)于抗結(jié)核藥治療過(guò)程中出現(xiàn)腎損傷時(shí)應(yīng)及時(shí)停用可疑藥物，特別是對(duì)于抗結(jié)核藥物合并治療時(shí)，應(yīng)高度警惕腎損傷的發(fā)生。

中藥類藥物導(dǎo)致藥源性腎損傷列第2位，其中復(fù)方中成藥制劑有8種，草藥方3例，中藥復(fù)方中可能存在藥量、炮制及煎煮方式不同，所產(chǎn)生的腎毒性不可忽視，這些也可能造成臨床用藥時(shí)疊加使用腎毒性藥物，從而導(dǎo)致藥源性腎損傷的發(fā)生。另外，含有馬兜鈴酸2例，分別是關(guān)木通、龍膽瀉肝丸。2例患者在對(duì)癥治療后，情況雖然有所好轉(zhuǎn)，但發(fā)展成為慢性間質(zhì)性腎炎。馬兜鈴酸腎病的腎損傷與其他藥源性腎損傷的類型不同，直接表現(xiàn)為腎小管周圍毛細(xì)血管網(wǎng)的大量丟失，以及腎小管上皮細(xì)胞再生性修復(fù)能力的明顯下降，從而導(dǎo)致預(yù)后較差[11]。本次統(tǒng)計(jì)中，服用中藥患者大多為長(zhǎng)期院外用藥，除999感冒靈和雙黃連為短期服藥外，其他均為長(zhǎng)期用藥，最短12 d，最長(zhǎng)20年，服藥20年患者發(fā)展成為慢性腎功能不全。中藥的腎毒性損傷與其用量及服用持續(xù)時(shí)間有一定程度的關(guān)系，藥物用量增大腎毒性增加，服藥時(shí)間延長(zhǎng)腎毒性加劇[13]。這也說(shuō)明這些藥物導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制可能與這些藥物對(duì)腎臟的直接毒性有關(guān)。

鎮(zhèn)痛類藥物臨床上比較常用的一類藥物，常用于緩解各種疼痛、發(fā)熱等癥狀。非甾體抗炎藥在鎮(zhèn)痛類藥物中占比最大，非甾體抗炎藥通過(guò)非特異抑制環(huán)氧化酶減少前列腺素生成，使腎臟入球小動(dòng)脈收縮，血流量下降。本統(tǒng)計(jì)中，有4例患者長(zhǎng)期服藥，最長(zhǎng)用藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)30余年，其中3例診斷為慢性間質(zhì)性腎炎，腎損傷與用藥劑量多少、 療程的時(shí)長(zhǎng)短有關(guān)，當(dāng)服藥累積劑量>2 kg時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)慢性間質(zhì)性腎炎、慢性腎功能減退的表現(xiàn)。但本統(tǒng)計(jì)中，也有2例患者在用藥1次后出現(xiàn)急性腎損傷、急性間質(zhì)性腎炎，這可能與用藥劑量及時(shí)間長(zhǎng)短無(wú)關(guān)。

3.4藥源性腎損傷的處理及預(yù)防 目前腎損傷在許多藥物的不良反應(yīng)中并不少見(jiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)藥源性腎損傷，停用可疑藥物，再根據(jù)臨床癥狀給予相應(yīng)的處理，有透析指征患者盡早行透析治療，治療后多數(shù)患者腎功能逐漸恢復(fù)。臨床在應(yīng)用易造成腎損傷藥物時(shí)，根據(jù)患者身體的相關(guān)指標(biāo)等情況而定，避免大劑量用藥，對(duì)于老年人用藥時(shí)選藥需慎重，必要時(shí)實(shí)行個(gè)體化給藥。特別在應(yīng)用抗微生物藥物和中藥，以及長(zhǎng)期應(yīng)用中藥期間，需特別注意其可能引起的腎損傷。另一方面，藥師也需加強(qiáng)科普宣教工作，強(qiáng)化公眾的用藥常識(shí)，使公眾認(rèn)識(shí)長(zhǎng)期用藥的危害，從源頭避免藥源性腎損傷的發(fā)生。