陶瓷納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展

孫昌 孫梅 任芊芊 吳雙 郭雯 王婉婧

摘 ?要 ?近年來(lái)，納米技術(shù)成為科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域最重要與最激動(dòng)人心的前沿領(lǐng)域之一。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米材料在生產(chǎn)和生活的各方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。陶瓷納米顆粒作為一類重要的納米材料，擁有體積效應(yīng)、介電限域效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)和量子隧道效應(yīng)等，使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。本文綜述了羥基磷灰石、磷酸鈣、氧化鐵、氧化鋅和氧化鈰陶瓷納米顆粒的特點(diǎn)及其在腫瘤成像與治療、骨組織工程和安全評(píng)價(jià)等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展，并對(duì)陶瓷納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)中的發(fā)展提出了幾點(diǎn)建議。

關(guān)鍵詞 ?陶瓷納米顆粒;藥物載體;腫瘤成像與治療;骨組織工程

0 ?前 ?言

陶瓷納米顆粒是指納米量級(jí)的無(wú)機(jī)非金屬微觀顆粒，其至少在一個(gè)維度上小于100納米，一般是由氧化物、碳化物、碳酸鹽和磷酸鹽等組成的無(wú)機(jī)非金屬固體材料，其制備過(guò)程往往包括加熱和冷卻等工藝，微觀形貌多為無(wú)定形、多晶、致密、多孔和中空等，由于具有許多優(yōu)異物理化學(xué)性質(zhì)，在陶瓷納米顆粒的所有應(yīng)用領(lǐng)域中，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是研究最多的領(lǐng)域。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，陶瓷納米顆粒被認(rèn)為是藥物、基因、蛋白質(zhì)和顯像劑等的極佳載體及骨組織工程常用的支架材料。隨著生物醫(yī)學(xué)對(duì)新型材料的需求越來(lái)越大，促進(jìn)了對(duì)用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的新型陶瓷納米顆粒的開發(fā)。羥基磷灰石（HA）、磷酸鈣（Ca3（PO4）2）、氧化鐵（Fe3O4，F(xiàn)e2O3）、氧化鈦（TiO2）、氧化鋯CeO）、氧化硅（SiO2）、氧化鋁（Al2O3）等納米顆粒，已被廣泛應(yīng)用于體內(nèi)成像、藥物及核酸遞送、靶向治療和組織工程等領(lǐng)域，并取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展和令人鼓舞的臨床效果。本文簡(jiǎn)要綜述了羥基磷灰石、磷酸鈣、氧化鐵和氧化鋅和氧化鈰陶瓷納米顆粒的特性及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展，并對(duì)陶瓷納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)中的發(fā)展提出了幾點(diǎn)建議。

1 ?陶瓷納米顆粒的種類及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

1.1羥基磷灰石納米顆粒

羥基磷灰石（Ca10（PO4）10（OH）2，HA），是人體及動(dòng)物骨骼的主要無(wú)機(jī)成分，HA具有優(yōu)良的生物相容性、骨傳導(dǎo)性和生物活性，因此HA被廣泛用作骨組織植入材料、藥物和基因傳遞載體。隨著對(duì)HA應(yīng)用研究的不斷深入，越來(lái)越多的研究人員加入到HA的研究當(dāng)中，目前對(duì)HA的研究主要集中在探索HA的制備工藝、表征方法和功能化，及其在基因或藥物靶向載體、核磁成像、細(xì)胞分離、骨組織工程等多個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用。

考慮到HA應(yīng)用于骨組織工程、藥物和基因載體的需求，目前已開發(fā)出多種制備球形和棒狀HA納米顆粒的技術(shù)，HA納米顆粒的形貌和粒徑是生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的兩個(gè)重要的因素。HA的制備工藝包括化學(xué)沉淀法、水熱法、溶膠-凝膠法、微波輻射、固態(tài)反應(yīng)、機(jī)械化學(xué)合成、自蔓延燃燒、熱分解等，以及利用動(dòng)植物和海洋資源制備HA，所有這些制備工藝均可以制備出不同形貌和化學(xué)組成的HA納米顆粒。雖然HA制備技術(shù)獲得了較大發(fā)展，但在獲得適當(dāng)化學(xué)計(jì)量比、高縱橫比和良好結(jié)晶度的納米級(jí)HA顆粒等方面仍舊面臨不少難題。為了克服HA納米顆粒容易團(tuán)聚的問(wèn)題，研究人員開展了HA表面修飾的研究，通常的做法是通過(guò)諸如聚（L-乳酸）橋聯(lián)劑對(duì)HA進(jìn)行表面改性，使用癸酸和己酸對(duì)HA進(jìn)行修飾，改性后骨形態(tài)發(fā)生蛋白和胰島素等生長(zhǎng)因子更容易固定在HA納米顆粒上。上述改性方法不僅提高了HA分散性，而且還增強(qiáng)了HA的細(xì)胞增殖能力。

離子摻雜是近年來(lái)研究人員關(guān)注的另外一種HA改性的工藝，目前已將例如鎂（Mg2+）、鐵（Fe3+）、鍶（Sr2+）、錳（Mn2+）、鋅（Zn2+）、碳酸鹽根（CO32-），硅酸根（SiO44-）等離子摻雜到HA晶體結(jié)構(gòu)中。這些摻雜離子進(jìn)入HA結(jié)構(gòu)中的離子使HA具有與天然骨骼相似的生物結(jié)構(gòu)和生化性能，其中金屬離子摻雜劑還會(huì)影響骨骼重塑過(guò)程中的礦物質(zhì)代謝，并增強(qiáng)破骨細(xì)胞凋亡以及成骨細(xì)胞的增殖。

1.2磷酸鈣納米顆粒

磷酸鈣（CaP）是一種無(wú)機(jī)非金屬材料，類似于人體的硬組織（骨骼和牙齒）的無(wú)機(jī)成分，具有出色的生物相容性，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。由于CaP納米顆粒具有高的比表面積，pH響應(yīng)降解性，高的藥物、基因、蛋白質(zhì)負(fù)載能力和持續(xù)釋放能力是藥物、基因、蛋白質(zhì)遞送的有前途的納米載體，另外也是骨組織工程、整形外科和牙科學(xué)重要的材料。化學(xué)沉淀法是目前常用的制備Cap納米顆粒的方法，利用此類方法可以通過(guò)控制溫度、鈣離子濃度、溶液pH值等參數(shù)獲得不同形貌、相組成和結(jié)晶度的CaP納米顆粒。水熱法可以獲得高純度、形態(tài)可控和尺寸分布窄的CaP單晶顆粒。另外，溶膠-凝膠法、固溶燃燒法、機(jī)械化學(xué)法、生物分子輔助合成法、微波輔助合成法也可用來(lái)制備CaP納米顆粒。

通過(guò)生物分子的表面改性，可以獲得CaP單分散納米顆粒，這種納米顆粒不僅具有更高的生物活性，而且賦予了CaP納米顆粒新的生物功能，可以應(yīng)用于生物成像的探針，藥物、DNA、RNA遞送的納米載體，以及制備有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合支架和水凝膠，用于骨缺損的修復(fù)、皮膚傷口愈合和牙齒缺損的治療。

1.3氧化物納米顆粒

氧化物納米顆粒是陶瓷納米顆粒材料中的重要一類，由于具有的量子尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)和宏觀隧道相應(yīng)，使其在光學(xué)、電學(xué)、熱學(xué)、磁學(xué)、力學(xué)等方面具有特性，因此氧化物納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)、發(fā)光材料、催化劑、光電子、磁記錄和傳感器等領(lǐng)域有著重要作用。目前氧化物納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用主要集中在癌癥診斷和治療、抗菌等方面，這類氧化物納米顆粒主要包括氧化鐵、氧化鋅、氧化鈰等。

1.3.1氧化鐵納米顆粒

氧化鐵納米顆粒在生物系統(tǒng)中無(wú)毒，且具有磁性和半導(dǎo)體特性，在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中極具潛力。近十年來(lái)，氧化鐵納米顆粒被越來(lái)越多地用于核磁共振成像、藥物和基因遞送載體、腫瘤熱療等領(lǐng)域中。氧化鐵納米顆粒的粒徑、形態(tài)、表面形貌、團(tuán)聚狀況和電子性質(zhì)對(duì)生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用具有特定的影響。目前制備氧化鐵納米顆粒方法有共沉淀法、水熱法、熱解法、微乳化法等，利用這些方法可制備特定物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)的氧化鐵納米顆粒，這些制備方法的廣泛應(yīng)用為生產(chǎn)新一代具有特殊表面化學(xué)性質(zhì)的氧化鐵納米顆粒打開了大門，為設(shè)計(jì)用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的新型納米材料提供了更多的可能性。

在眾多已成功引入治療腫瘤、感染和疼痛等生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的基于陶瓷納米顆粒的材料中，由氧化鐵納米顆粒構(gòu)成的磁性納米顆粒是最成功的，該類磁性納米顆粒主要是磁赤鐵礦（γ-Fe2O3）和磁鐵礦（Fe3O4）?；诩{米氧化鐵的磁性納米顆粒擁有超順磁性、高飽和磁化強(qiáng)度、生物降解性和生物相容性等特性，無(wú)毒且易于通過(guò)小磁場(chǎng)控制。這些特性使得靶向特定組織的藥物效能、藥物溶解度、治療指數(shù)獲得極大的改善，同時(shí)降低了免疫原性和延長(zhǎng)了靶器官中藥物半衰期，目前已開發(fā)出交聯(lián)氧化鐵、超順磁性氧化鐵納米顆粒和單晶氧化鐵納米顆粒等。

1.3.2氧化鋅納米顆粒

氧化鋅納米顆粒是一種新型的陶瓷納米顆粒，由于氧化鋅納米顆粒具有優(yōu)異的電學(xué)、光學(xué)、物理化學(xué)和表面化學(xué)特性，使其成為生物成像、生物傳感器、抗菌劑以及藥物和基因載體的潛在候選材料。氧化鋅納米顆粒制備方法包括物理方法、化學(xué)方法和生物學(xué)方法，物理方法包括物理氣相沉積和熱蒸發(fā)，化學(xué)方法包括化學(xué)氣相沉積、沉淀法、水熱法、溶膠-凝膠法、溶劑法，生物學(xué)方法相對(duì)較新，是一種生態(tài)友好的方法。

氧化鋅納米顆粒具有光催化活性，在與細(xì)菌接觸的過(guò)程中能夠產(chǎn)生活性氧，具有抗菌性能。含氧化鋅納米顆粒的抗菌劑廣泛用于牙科復(fù)合材料和日常護(hù)理產(chǎn)品中，氧化鋅納米顆粒具有較大的表面積，可提供更多的表面功能化位點(diǎn)，方便負(fù)載藥物或基因遞送至腫瘤細(xì)胞中，并且氧化鋅納米顆粒在生理pH值下顯示出很強(qiáng)的正電荷，會(huì)誘導(dǎo)至帶負(fù)電的腫瘤部位從而選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，因此氧化鋅納米顆粒是一種有效的癌癥治療劑，具有熒光特性的氧化鋅納米顆粒經(jīng)受體分子功能化后，可以用于癌細(xì)胞和細(xì)菌的成像。另外，氧化鋅納米顆粒還應(yīng)用于生物傳感器、制藥和化妝品領(lǐng)域。

1.3.3氧化鈰納米顆粒

氧化鈰納米顆粒在傳感器、催化劑、氧化物燃料電池和滲透膜等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用，尤其是在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，它對(duì)人類健康和環(huán)境具有重大影響。氧化鈰納米顆粒具有抗癌、抗菌、抗氧化和抗炎特性，近十年在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了廣泛興趣。人們通過(guò)化學(xué)合成或者生物合成工藝制備氧化鈰納米顆粒，化學(xué)合成法包括溶膠-凝膠法、熱解法、聲化學(xué)法、機(jī)械化學(xué)法和共沉淀法，生物合成工藝主要有植物介導(dǎo)、天然聚合物介導(dǎo)、營(yíng)養(yǎng)素介導(dǎo)和真菌介導(dǎo)等。

截至目前，人們開展了氧化鈰納米顆粒應(yīng)用于許多危及生命的疾病診斷和治療有關(guān)的研究，發(fā)現(xiàn)氧化鈰納米顆粒對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒，在體外以及體內(nèi)對(duì)于肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等各種類型的癌癥均具有出色的抑癌特性，因此氧化鈰納米顆粒是最佳的抗癌劑。氧化鈰納米顆粒通過(guò)靜電吸引與細(xì)菌細(xì)胞相互作用并會(huì)產(chǎn)生活性氧，從而導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞凋亡。在對(duì)氧化鈰納米顆粒對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌活性研究中發(fā)現(xiàn)，與革蘭氏陰性細(xì)菌相比，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌對(duì)這種納米顆粒更敏感。氧化鈰與殼聚糖形成的雜化納米顆粒不僅能夠產(chǎn)生活性氧，而且通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜而表現(xiàn)出非凡的抗菌性能。氧化鈰納米顆粒還應(yīng)用于抗氧化劑、抗炎、藥物和基因載體、生物支架等，它還具有治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的潛力。

2 ?陶瓷納米顆粒的生物安全評(píng)價(jià)研究

目前，有相當(dāng)數(shù)量的陶瓷納米顆粒應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并進(jìn)入到人體不同系統(tǒng)當(dāng)中，或者陶瓷納米顆粒被摻入其它材料中形成納米復(fù)合材料應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)而進(jìn)入到人體系統(tǒng)當(dāng)中。這些陶瓷納米顆粒和納米復(fù)合材料具有優(yōu)異的物理、化學(xué)性質(zhì)，在體外和體內(nèi)均具有生物降解性和生物相容性等優(yōu)點(diǎn)。因此從骨組織工程到腫瘤診斷和治療，它們的應(yīng)用正以迅猛的速度增長(zhǎng)。人們?cè)谑褂锰沾杉{米顆粒帶來(lái)的便利和功能的同時(shí)，也會(huì)經(jīng)歷陶瓷納米顆粒帶來(lái)的對(duì)環(huán)境和健康的潛在危害，陶瓷納米顆粒與生物組織細(xì)胞相互作用主要經(jīng)歷物理接觸、攝入、外排或者降解等過(guò)程，這些生理過(guò)程決定了陶瓷納米顆粒實(shí)際的細(xì)胞內(nèi)暴露劑量，因此有必要進(jìn)行陶瓷納米顆粒后續(xù)毒性及生物學(xué)效應(yīng)的研究。全面深入了解陶瓷納米顆粒與具有關(guān)鍵生物功能的生物大分子之間的相互作用，及潛在毒性效應(yīng)的分子機(jī)制，這類研究有利于揭示和調(diào)控陶瓷納米顆粒生物活性。多位學(xué)者已經(jīng)在這方面開展了大量研究工作，例如羥基磷灰石和磷酸鈣等陶瓷納米顆粒是用于骨組織工程的最有前途的納米材料。這些陶瓷納米顆粒在體外和體內(nèi)均具有出色的細(xì)胞增殖反應(yīng)和分化行為，并沒有實(shí)驗(yàn)證明存在嚴(yán)重的毒性問(wèn)題。在腫瘤診斷和治療方面陶瓷納米顆粒的體內(nèi)生物行為與它們的制備工藝、粒徑、幾何形狀、表面化學(xué)性質(zhì)、劑量參數(shù)及給藥途徑密切相關(guān)。體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明，由陶瓷納米顆粒作為載體的被動(dòng)或主動(dòng)靶向藥物和基因遞送系統(tǒng)在癌癥化學(xué)療法、光熱療法、光動(dòng)力療法、超聲療法、刺激反應(yīng)性藥物釋放及腫瘤診斷成像是有效的。盡管對(duì)陶瓷納米顆粒的體內(nèi)外安全評(píng)價(jià)研究成果一直在不斷增加，但截至目前并沒有統(tǒng)一的陶瓷納米顆粒生物安全標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，因此構(gòu)建關(guān)于陶瓷納米顆粒安全性預(yù)測(cè)模型和經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)方法勢(shì)在必行。

3 ?結(jié) ?語(yǔ)

生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展對(duì)新型材料的需求越來(lái)越大，陶瓷納米顆粒提供了多種合適的候選材料，羥基磷灰石、磷酸鈣、氧化鐵、氧化鋅和氧化鈰等納米顆粒已被廣泛應(yīng)用于體內(nèi)成像、藥物及核酸遞送和組織工程等領(lǐng)域，并取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展和令人鼓舞的臨床結(jié)果。但到目前為止仍然存在一些問(wèn)題亟需解決：（1）腫瘤是一種個(gè)體差異明顯，發(fā)病多因素、多層次的疾病，陶瓷納米顆粒在不同腫瘤模型中的抗腫瘤效應(yīng)也存在差異性，找出陶瓷納米顆粒的抗腫瘤內(nèi)在機(jī)理，從而實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化藥物精準(zhǔn)治療;（2）建立陶瓷納米顆粒生物安全標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，并在標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)劃的指導(dǎo)下優(yōu)化陶瓷納米顆粒的結(jié)構(gòu)和形貌，提高陶瓷納米顆?；幬锏母甙踩?（3）探索陶瓷納米顆粒安全性評(píng)價(jià)方法，開展質(zhì)量控制研究，建立臨床安全性和有效性的評(píng)價(jià)體系。

參 考 文 獻(xiàn)

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Application progress of ceramic nanoparticles in biomedicine

Sun Chang ?Sun Mei ?Ren Qianqian ?Wu Shuang ?Guo Wen ?Wang Wanjing

（Shandong Jianzhu University， Jinan 250101）

Abstract： In recent years， nanotechnology has become one of the most important and exciting frontiers in the field of science and technology. With the development of nanotechnology， nanomaterials are playing an increasingly important role in all aspects of production and life. As an important class of nanomaterials， ceramic nanoparticles have the characteristics of volume effect， dielectric confinement effect， quantum size effect and quantum tunneling effect， which make them have broad application prospects in the field of biomedicine. This article reviews the characteristics of hydroxyapatite， calcium phosphate， iron oxide， zinc oxide， and cerium oxide nanoparticles and their application progress in tumor imaging and treatment， bone tissue engineering and safety evaluation. In addition， we offered suggestions for future directions in biomedical applications.

Key words： Ceramic nanoparticles; Drug carrier; Tumor imaging and treatment; Bone tissue engineering