曹影影，韓 濤，張 鈺，劉 芳，梁 靜，袁海霞，李 雋，向慧玲

天津醫(yī)科大學(xué) 第三中心臨床學(xué)院，天津市第三中心醫(yī)院 消化肝病科，天津市肝膽疾病研究所；天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，天津 300170

食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)已成為肝硬化門靜脈高壓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其病情發(fā)展迅速，是肝硬化患者的主要死亡原因之一[1-3]。目前，內(nèi)鏡下套扎術(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)、內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)以及內(nèi)鏡下組織膠注射術(shù)(endoscopic histoaryl injection，EHI)已成為EVB的主要治療方案[1,4]。然而，仍有部分EVB患者在治療后反復(fù)出現(xiàn)再出血，并伴有較高的死亡風(fēng)險。因此，早期識別EVB治療后的再出血危險因素，對指導(dǎo)治療及評估患者療效和預(yù)后尤為重要。本研究旨在探討重度EVB患者治療后再出血的危險因素以及影響其5年生存的相關(guān)因素，為重度EVB再出血的預(yù)防選擇提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取天津市第三中心醫(yī)院2012年5月—2014年5月收治的Child-Pugh A/B級肝硬化重度EVB患者129例作為研究對象，收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)及臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)病史、生化學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)檢查及肝臟病理學(xué)檢查等資料診斷為肝硬化[5]；(2)年齡18～80歲；(3)按照食管胃靜脈曲張相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]內(nèi)鏡下確診為重度EVB者；(4)基本病例資料信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往接受脾切除或肝移植治療；(2)合并肝惡性腫瘤或其他惡性腫瘤；(3)患有精神類疾病、妊娠期或哺乳期患者；(4)合并其他原因所致消化道出血者，或其他影響胃鏡檢查判斷EVB及不適宜準(zhǔn)確完成瞬時彈性成像(Fibroscan)檢查的情況。

1.2 研究方法 收集患者病歷資料，記錄患者的年齡、性別、肝硬化原因、肝硬度值(LSM)、脾硬度值(SSM)、門靜脈內(nèi)徑、生化學(xué)指標(biāo)，并隨訪患者至首次出血后5年。所有患者入院后先進(jìn)行對癥治療，待生命體征穩(wěn)定后再行內(nèi)鏡下治療。內(nèi)鏡下治療的方法采用 EVL、EIS、EHI或聯(lián)合治療。主要觀察指標(biāo)：主要研究結(jié)局指標(biāo)為首次EVB治療后5年內(nèi)再出血事件：包括嘔血和/或黑便；次要研究結(jié)局指標(biāo)為首次EVB治療后5年內(nèi)死亡事件。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)由天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批號：京佑科倫字[2018]015號。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入肝硬化重度食管胃靜脈曲張首次破裂出血患者129例，其中男88例(68.2%)，平均(56.3±10.7)歲。肝硬化病因包括：乙型肝炎60例(46.5%)，丙型肝炎12例(9.3%)，酒精性肝炎27例(20.9%)，原發(fā)性膽汁性膽管炎5例(3.9%)，自身免疫性肝炎8例(6.2%)，其他原因17例(13.2%)。治療方式包括:EVL 18例(14.0%)，聯(lián)合治療111例(86.0%)。在隨訪期間87例(67.4%)患者出現(xiàn)靜脈曲張再出血(再出血組)，其中6周內(nèi)13例(14.9%)，6周～1年26例(29.9%)，1年～2年14例(16.1%)，2年～3年13例(14.9%)，3年～5年21例(24.2%)；其余為未再出血組42例。45例(34.9%)患者在隨訪過程中死亡，為死亡組；84例存活，為存活組。再次出血組酒精性肝硬化患者的比例、門靜脈內(nèi)徑、LSM以及SSM明顯高于未再出血組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。與存活組相比，死亡組患者的年齡、出血次數(shù)、門靜脈內(nèi)徑、AST以及首次出血時合并感染的比例均顯著高于存活組(P值均<0.05)；死亡組患者的淋巴細(xì)胞百分比和平均動脈壓(MAP)顯著低于存活組患者(P<0.05)(表1)。

2.2 再出血的危險因素分析 根據(jù)單因素分析，將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量肝硬化病因、門靜脈內(nèi)徑、LSM、SSM納入多因素非條件logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，酒精性肝硬化、LSM和SSM是EVB患者治療后再出血的獨(dú)立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

2.3 酒精性肝硬化患者的再出血情況 酒精性肝硬化患者5年內(nèi)的平均出血(3.9±2.4)次，明顯高于非酒精性肝硬化患者[(2.4±1.7)次](t=-2.794,P=0.006)，其累計再出血率亦明顯高于非酒精性肝硬化患者(P=0.009)(圖1)。

2.4 影響患者5年預(yù)后的Cox回歸分析 單因素分析顯示，患者的年齡、出血次數(shù)、MAP、門靜脈內(nèi)徑、淋巴細(xì)胞百分比、AST以及首次出血時是否合并感染差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；進(jìn)一步多因素分析顯示，門靜脈內(nèi)徑、年齡、出血次數(shù)及首次出血時合并感染是影響其5年預(yù)后的危險因素(P值均<0.05)(表3)。

圖1 酒精性肝硬化患者再出血情況

表3 重度EVB患者5年預(yù)后的危險因素

3 討論

EVB是肝硬化門靜脈高壓患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，具有發(fā)病突然、病死率高等特點(diǎn)[7]。目前對于EVB治療后的研究觀察周期大多較短，對于此類患者再出血的相關(guān)因素以及長期預(yù)后的研究較少。本研究通過對EVB治療后進(jìn)行5年的觀察發(fā)現(xiàn)再出血的發(fā)生率為67.4%，病死率為34.9%。

本研究結(jié)果顯示，LSM、SSM和酒精性肝硬化是重度EVB患者治療后5年內(nèi)再出血的獨(dú)立危險因素。門靜脈壓力梯度(HVPG)能夠準(zhǔn)確反映門靜脈壓力，目前仍然是評估門靜脈壓力的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。然而由于HVPG的檢測價格昂貴、操作復(fù)雜且為有創(chuàng)性檢查，難以作為常規(guī)檢測手段在臨床反復(fù)應(yīng)用。目前，包括瞬時彈性成像技術(shù)在內(nèi)的無創(chuàng)檢查方法通過測量肝硬度可在一定程度上反映HVPG水平，用于肝硬化門靜脈高壓的輔助診斷[9-10]。本中心前期研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，LSM、SSM與肝硬化門靜脈高壓密切相關(guān)，對于肝硬化門靜脈高壓及食管胃靜脈曲張具有一定的診斷意義。近年亦已有研究[13-14]證實(shí)，SSM能夠較好地預(yù)測門靜脈高壓。SSM不僅可以預(yù)測肝硬化患者是否存在食管靜脈曲張，還可以預(yù)測靜脈曲張出血的風(fēng)險[15]。SSM與門靜脈高壓相關(guān)，其機(jī)制可能為肝硬化門靜脈高壓患者的脾動脈血流增加而脾靜脈回流受阻，脾臟充血腫大并合并繼發(fā)性脾亢有關(guān)[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝硬化患者中再出血比例明顯高于未再出血，且酒精性肝硬化患者的平均出血次數(shù)亦明顯高于非酒精性肝硬化患者，其原因可能與酒精性肝硬化的LSM值高于乙型肝炎等其他原因肝硬化[5]有關(guān)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。既往有研究[18]指出，隨著肝硬化門靜脈高壓患者肝功能分級的增加，患者再出血率不斷升高。鑒于Child-Pugh C級患者因腹水量大無法準(zhǔn)確完成瞬時彈性成像檢測，且其1年內(nèi)發(fā)生肝病相關(guān)病死率達(dá)到一半以上[5]，故本研究未將其納入。

本研究觀察了重度EVB治療后5年的預(yù)后情況，結(jié)果顯示，死亡組患者年齡>存活組，表明年齡對肝硬化EVB患者的5年預(yù)后影響較為顯著。研究[19]表明，隨著年齡增長，機(jī)體各器官生理機(jī)能下降，免疫防御能力降低，從而導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險升高。本研究中，死亡組患者5年內(nèi)平均出血次數(shù)明顯高于存活組，表明隨著出血次數(shù)的增加，EVB患者死亡風(fēng)險也不斷升高。門靜脈高壓是導(dǎo)致EVB的主要原因，門靜脈內(nèi)徑可在一定程度上反應(yīng)門靜脈壓力，門靜脈內(nèi)徑增寬是肝硬化的重要病理改變[20]。本研究顯示，門靜脈內(nèi)徑越寬患者預(yù)后越差，可能與患者門靜脈壓力增高有關(guān)。研究[21]表明，感染是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的一個重要原因。肝硬化患者的自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及輔助性T淋巴細(xì)胞水平顯著降低[22]，發(fā)生出血等應(yīng)激時可增加感染的風(fēng)險[23]。此外，肝硬化患者易發(fā)生腸道菌群移位，從而增加感染風(fēng)險。

綜上所述，肝硬化門靜脈高壓重度EVB再出血率較高，可能與酒精性肝硬化、LSM和SSM等因素有關(guān)。臨床應(yīng)及早預(yù)測高?；颊咧委熀笤俪鲅?，減少再次出血的發(fā)生，對于出血的患者應(yīng)防止其發(fā)生感染，從而改善患者的預(yù)后。由于本研究樣本量較少，尚不排除選擇性偏倚對結(jié)果產(chǎn)生影響的可能，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：曹影影實(shí)施研究，資料分析，撰寫論文；張鈺、劉芳、梁靜、李雋、袁海霞、向慧玲實(shí)施研究，擬定寫作思路，統(tǒng)計指導(dǎo)；韓濤課題設(shè)計，文章審閱。