慢性乙型肝炎合并特發(fā)性門靜脈高壓癥1例報(bào)告

朱 芳，張振江，袁 玲，裴 兵

南京醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷第一人民醫(yī)院 a.感染病科，b. 檢驗(yàn)科, 江蘇 宿遷 223800

1 病例資料

患者女性，34歲，因“HBsAg陽性12年，血細(xì)胞減少3年”于2020年7月4日入住本院?；颊?2年前體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，自述為“小三陽”，肝功能正常，后不定期檢查肝功能均正常，但未查肝臟超聲及血常規(guī)。2018年5月28日外院檢查血常規(guī)提示三系降低，肝功能正常，HBV DNA 2.15×102IU/ml。腹部彩超提示：肝實(shí)質(zhì)回聲稍增粗、門靜脈內(nèi)徑增寬、膽囊壁粗糙、輕-中度脾腫大，外院診斷為“乙型肝炎后肝硬化失代償期、脾大、脾功能亢進(jìn)”，并予以替諾福韋抗病毒治療，3個(gè)月后患者懷孕。2018年12月10日因孕檢血小板低(血小板計(jì)數(shù) 66×109/L)于本院血液科住院治療，期間查生化功能、風(fēng)濕三項(xiàng)、鐵蛋白、葉酸、維生素B12、免疫五項(xiàng)正常，抗ANA陽性(1∶100)，抗ENA抗體譜、ANCA陰性，HBV DNA<20 IU/ml，骨髓穿刺及活檢提示：粒系、紅系、巨核系增生明顯活躍、血小板成簇可見，排除血液系統(tǒng)疾病后建議出院隨訪。患者妊娠過程順利，并于2019年5月順利產(chǎn)女。2020年6月28日于本科門診查腹部超聲：肝實(shí)質(zhì)回聲增粗、門靜脈內(nèi)徑增寬(門靜脈主干約14 mm)、膽囊壁厚毛糙、脾大(長徑約147 mm，厚約62 mm)、脾門處脾靜脈內(nèi)徑增寬(約13.6 mm)、腹腔積液(下腹部深約16 mm，脾周寬約3.4 mm)，為求進(jìn)一步診治，門診擬“乙型肝炎后肝硬化失代償期”收入本科。病程中，患者無腹脹、腹痛，無納差、厭油，無嘔血、黑便，無發(fā)熱、盜汗，間斷有下肢輕微磕碰后淤青，精神良好，食納睡眠良好，大小便正常。既往否認(rèn)飲酒史，否認(rèn)服用中草藥及保健品史，無慢性心肺疾病史，其父親為慢性乙型肝炎患者。體格檢查：輕度貧血貌，左小腿內(nèi)側(cè)可見約1.5 cm×1.5 cm瘀斑，皮膚鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下未觸及，脾肋下3 cm，邊緣鈍，質(zhì)韌，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無水腫。

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.37×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.98×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.29×109/L，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.01×109/L，血紅蛋白 90 g/L，紅細(xì)胞壓積30.1%，血小板計(jì)數(shù)57×109/L。凝血功能：纖維蛋白原 1.79 g/L。糞便隱血陰性。肝功能：TBil 11.2 μmol/L，ALT 20 U/L，AST 25 U/L，Alb 42.7 g/L。腎功能、血糖、血脂、甲狀腺功能正常。甲、丙、戊型肝炎病毒IgM抗體、CMV-IgM、EB-VCA-IgM、HIV抗體均為陰性。HCV RNA、HBV DNA、CMV DNA、EBV DNA水平均低于正常值下限。免疫五項(xiàng)正常，抗ANA、自身免疫性肝炎相關(guān)抗體陰性。鐵蛋白及血清鐵正常。銅藍(lán)蛋白21.8 mg/dl。眼底檢查未見角膜K-F環(huán)。乙型肝炎兩對(duì)半定量：HBsAg定量131.45 IU/ml，HBsAb定量1.10 IU/L，HBeAg定量0.23 S/CO，HBeAb定量0.04 S/CO，HBcAb定量8.35 S/CO。FibroScan:脂肪衰減系數(shù)189 dB/m；肝臟硬度4.9 kPa。上腹部增強(qiáng)CT示(圖1)：肝臟形態(tài)、大小正常，肝臟實(shí)質(zhì)密度均勻，增強(qiáng)掃描未見異常強(qiáng)化；肝內(nèi)膽管及膽總管未見明顯擴(kuò)張梗阻，門靜脈增粗，食管、胃底靜脈曲張；脾大；胰腺實(shí)質(zhì)密度未見明顯異常，胰周脂肪間隙影清晰；腹腔內(nèi)未見明顯積液影。結(jié)合患者既往病史及上述檢查考慮HBV感染明確，基本能排除其他常見的嗜肝及非嗜肝病毒感染、酒精性肝病、脂肪肝、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃约把〉龋颊吒闻K硬度值正常，上腹部增強(qiáng)CT未見肝臟形態(tài)及包膜改變，與門靜脈、脾靜脈擴(kuò)張程度及脾腫大的程度不成比例，故考慮乙型肝炎后肝硬化失代償期診斷值得商榷，建議完善肝穿刺活組織病理檢查，患者術(shù)后次日出院。

1周后病理結(jié)果示(圖2)：肝小葉結(jié)構(gòu)保存，匯管區(qū)不同程度擴(kuò)大，纖維組織增生，少至較多淋巴細(xì)胞、少量漿細(xì)胞浸潤，局部輕度界面炎，未見小膽管損傷，小動(dòng)脈未見擴(kuò)張，門靜脈有分支。肝細(xì)胞輕度水腫，可見點(diǎn)狀壞死，部分肝細(xì)胞可見少許淤膽性色素顆粒。部分中央靜脈內(nèi)皮下纖維化。免疫組化：HBsAg個(gè)別陽性；HBcAg陰性；CK19膽管上皮陽性；CD68示少數(shù)活化的Kupffer細(xì)胞。Masson及天狼猩紅染色：匯管區(qū)纖維組織增生，部分中央靜脈內(nèi)皮下纖維化；網(wǎng)染肝板網(wǎng)狀支架保存。診斷意見：慢性乙型肝炎、輕度活動(dòng)性炎癥。改良Scheuer評(píng)分：G2S1。METAVIR評(píng)分：A1F1?；颊吒谓M織病理檢查可以排除肝硬化，故需查找除肝硬化之外的其他導(dǎo)致門靜脈高壓的原因。進(jìn)一步完善門靜脈系統(tǒng)超聲提示門靜脈高壓(圖3)。應(yīng)用FibroScan同一時(shí)間測量肝脾硬度值：肝臟5.7 kPa，脾臟73.7 kPa。電子胃鏡見胃多發(fā)潰瘍。綜上，患者門靜脈高壓表現(xiàn)突出，門靜脈主干及分支、脾靜脈通暢，肝靜脈及下腔靜脈無狹窄，肝組織活檢無肝硬化組織學(xué)依據(jù)，故特發(fā)性門靜脈高壓癥(idiopathic portal hypertension，IPH)診斷成立；患者雖多次查肝功能正常，HBV DNA及HBsAg極低水平，但結(jié)合肝活檢結(jié)果考慮慢性乙型肝炎診斷成立。鑒于本次胃鏡檢查未見食管胃底靜脈曲張，暫無需進(jìn)行消化道出血一級(jí)預(yù)防，建議繼續(xù)口服替諾福韋抗病毒治療，定期隨訪血常規(guī)、肝功能、HBV DNA、門靜脈系統(tǒng)超聲及電子胃鏡等檢查。

注：a，門靜脈增寬(16.04 mm，箭頭所示)、脾腫大；b，食管靜 脈曲張(箭頭所示)。圖1 上腹部增強(qiáng)CT檢查

注：a，匯管區(qū)炎癥(免疫組化，×40)；b，點(diǎn)狀壞死(免疫組化，×40)；c，HBsAg(免疫組化，×100)；d，CK19膽管上皮(免疫組化，×100)；e、f，Masson及天狼猩紅染色示匯管區(qū)纖維組織增生(×40)。

注：a，門靜脈增寬，通暢；b，門靜脈流速降低；c，肝靜脈通暢。

2 討論

IPH是一種少見的與肝臟血流動(dòng)力學(xué)異常相關(guān)的疾病，是肝內(nèi)中小分支門靜脈閉塞性纖維化及硬化引起的竇前型門靜脈高壓癥。由意大利病理學(xué)家Banti首先描述，稱為Banti綜合征，又名原發(fā)性門靜脈高壓癥、非肝硬化性門靜脈纖維化、閉塞性門靜脈病、肝內(nèi)門靜脈硬化等[1]。該病在全球各地均有報(bào)道，其中以日本、印度及地中海地區(qū)報(bào)道相對(duì)較多，且發(fā)病年齡及性別分布具有地域差異。日本的流行病學(xué)調(diào)查[2]顯示確診IPH的高峰年齡為40～50歲，平均年齡約為49歲，男女比例約為1∶2.7。而印度的研究結(jié)果[3]則顯示發(fā)病年齡相對(duì)年輕，為30～35歲，男女發(fā)病比例為2～4∶1，并認(rèn)為該病的發(fā)生發(fā)展可能與居住環(huán)境的衛(wèi)生條件較差相關(guān)。我國的IPH報(bào)道較少，且多為個(gè)案報(bào)道[4]，可能與發(fā)病率低有關(guān)，也可能是臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不充分而誤診為肝硬化門靜脈高壓癥。

IPH的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，研究[1,5-9]顯示可能與下列因素有關(guān)：(1)慢性感染。腸道細(xì)菌引起門靜脈持續(xù)感染，內(nèi)毒素可直接損傷中小門靜脈內(nèi)皮細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)，細(xì)菌抗原通過激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)及激活補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)炎癥發(fā)展及門靜脈纖維化，進(jìn)而形成門靜脈血栓及栓塞。(2)免疫紊亂。IPH患者常合并自身免疫性疾病，如混合性結(jié)締組織病、進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，也常伴隨自身免疫性抗體陽性、IgA升高、T淋巴細(xì)胞數(shù)量增多等免疫相關(guān)指標(biāo)的異常，此外HIV感染者中IPH發(fā)病率較高也提示免疫異?？赡苁遣∫蛑?。(3)暴露于毒物或藥物。長期服用硫唑嘌呤、6-硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，慢性砷、銅、氯乙烯中毒等均可能促進(jìn)IPH的發(fā)生。(4)高凝狀態(tài)及遺傳傾向。IPH患者肝活檢常發(fā)現(xiàn)中小門靜脈分支內(nèi)血栓形成，但對(duì)于血栓是始發(fā)因素還是疾病進(jìn)展的結(jié)果目前仍有爭議。另外有報(bào)道[9]發(fā)現(xiàn)IPH有家族聚集性發(fā)病特點(diǎn)，一些家系研究提示該病可能與KCNN3等基因突變有關(guān)。

IPH的臨床表現(xiàn)隨疾病進(jìn)展而變化，常表現(xiàn)為門靜脈高壓癥導(dǎo)致的脾腫大及脾功能亢進(jìn)、貧血、側(cè)支循環(huán)形成等，相對(duì)于肝硬化性門靜脈高壓癥，其食管胃底靜脈曲張及門靜脈血栓發(fā)生率較高，而門靜脈高壓性胃病、黃疸、肝性腦病及肝腎綜合征等較少見[5-6]。彩色多普勒超聲是首選檢查方法，能迅速且無創(chuàng)顯示門靜脈系統(tǒng)、肝靜脈及下腔靜脈的結(jié)構(gòu)與血流特點(diǎn)，如發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)門靜脈分支管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞以及門靜脈海綿樣變性可作為診斷的主要征象[10]。Sharma等[11]研究顯示FibroScan檢測IPH患者的脾臟硬度明顯高于肝臟，而肝硬化患者則結(jié)果相反。鑒于該病臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查缺乏特異性，進(jìn)行肝臟病理檢查以排除肝硬化，進(jìn)而明確IPH診斷則具有重要意義。劉霞等[12]通過32例IPH病理觀察總結(jié)出組織學(xué)診斷要點(diǎn)：廣泛的小匯管區(qū)纖維化伴小門靜脈支狹窄、閉塞；部分門靜脈分支擴(kuò)張疝入小葉，直接連與擴(kuò)張的肝竇；中等大門靜脈支擴(kuò)張，可見管壁增厚及平滑肌增生，周圍纖維組織增生；匯管區(qū)伸出細(xì)小纖維隔，其中常可見細(xì)膽管；肝實(shí)質(zhì)萎縮及結(jié)節(jié)狀再生相伴。IPH目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，歐洲肝病學(xué)會(huì)2015年發(fā)布的診治指南[13]指出必須同時(shí)滿足下列5項(xiàng)條件才可診斷：(1)具有門靜脈高壓癥臨床表現(xiàn)；(2)通過肝組織活檢排除肝硬化；(3)排除導(dǎo)致肝硬化或非肝硬化門靜脈高壓癥的其他慢性肝病，如慢性乙型及丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、Wilson病、血色?。?4)排除導(dǎo)致非肝硬化性門靜脈高壓的其他疾病，如血吸蟲病、結(jié)節(jié)病、先天性肝纖維化；(5)影像學(xué)檢查證實(shí)門靜脈及肝靜脈通暢。日本IPH研究組制定的2017版指南[2]提出：IPH是一種綜合征，在不同的疾病階段具有不同發(fā)病機(jī)制，應(yīng)全面地根據(jù)一般實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和病理學(xué)檢查結(jié)果做出診斷，需要排除下列疾?。焊斡不?、肝外門靜脈阻塞、布加綜合征、血液病、寄生蟲感染、肉芽腫性肝病、先天性肝纖維化、慢性病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎的非肝硬化期。本例患者的臨床表現(xiàn)及各項(xiàng)檢查符合以上IPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)得以確診。

IPH治療的核心是處理門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，包括預(yù)防和控制食管胃底靜脈曲張破裂出血、處理脾功能亢進(jìn)等，推薦參考肝硬化門靜脈高壓癥治療的相關(guān)指南[2,13]。建議非選擇性β受體阻滯劑與內(nèi)鏡治療為首選方案；對(duì)于藥物或內(nèi)鏡治療無效的患者，可優(yōu)先選擇經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)，但操作難度大，技術(shù)要求較高；對(duì)合并嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)或上述方法治療效果欠佳者可考慮脾切除聯(lián)合門奇靜脈斷流術(shù)或門體分流術(shù)。IPH患者因無肝硬化，且肝儲(chǔ)備功能良好，故只要控制門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥則遠(yuǎn)期預(yù)后良好，多數(shù)可長期存活，但證據(jù)尚局限于小樣本病例報(bào)告，缺乏大樣本、前瞻性、高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)[6,14]。

本例患者因HBsAg陽性及顯著的脾大、血三系減少被誤診為乙型肝炎后肝硬化失代償期2年，經(jīng)完善肝組織活檢才排除肝硬化，提示在臨床工作中應(yīng)避免思維定式，盲目的把門靜脈高壓等同于肝硬化，尤其是在有基礎(chǔ)肝病患者中更應(yīng)保持警惕，對(duì)于無肝硬化表現(xiàn)的門靜脈高壓病例，應(yīng)首先懷疑IPH，積極實(shí)施肝活檢可以減少誤診。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱芳負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫作思路，撰寫論文；袁玲負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)；張振江、裴兵負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并定稿。