詹雯雯，張海祥，劉園園，繆林益，劉天華

據(jù)2018年心血管疾病年報(bào)顯示，我國(guó)現(xiàn)有心血管疾病患者約3億，其病死率及疾病負(fù)擔(dān)超過(guò)腫瘤，居各類(lèi)疾病第一位[1]。心力衰竭是各類(lèi)心血管疾病發(fā)展的終末階段，病死率高，已成為我國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)是指左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)≥50%的患者，是心力衰竭的主要類(lèi)型(約占56%)，與射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)相比，雖然HFpEF總體預(yù)后尚可，但由于其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，且癥狀相對(duì)隱匿，尚無(wú)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方案，故此類(lèi)患者在臨床管理上難度更大。針對(duì)HFpEF的治療，臨床常規(guī)給予鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、醛固酮受體拮抗劑等藥物，雖然上述藥物能起到一定的緩解作用，但患者預(yù)后仍不理想，再住院率較高[2]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬于血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，能通過(guò)多種機(jī)制對(duì)急性心力衰竭、慢性心力衰竭產(chǎn)生治療效果[3-4]。臨床試驗(yàn)證實(shí)，給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦后，慢性心力衰竭患者再住院率、心血管疾病病死率以及全因死亡率均有明顯的下降[5]。在既往的研究中，研究對(duì)象主要為HFrEF患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦已被國(guó)內(nèi)外指南推薦用于此類(lèi)患者的治療，推薦強(qiáng)度為Ⅰ類(lèi)[6-7]。但沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFpEF患者中應(yīng)用效果的相關(guān)研究較少，且既往多為小樣本量研究，關(guān)注焦點(diǎn)為心功能的改變，對(duì)炎性因子及患者生活質(zhì)量的影響較少關(guān)注[8-9]。本研究探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFpEF患者心功能、炎性因子、生活質(zhì)量的改善作用，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 連續(xù)性收集2017年10月—2020年3月我院心內(nèi)科診治的368例HFpEF患者的臨床資料。男170例，女198例；年齡(65.82±8.53)歲。①納入標(biāo)準(zhǔn)：HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的相關(guān)指南[6]；年齡>60歲；心臟彩超示LVEF≥50%；紐約心臟協(xié)會(huì)(New York heart association, NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；意識(shí)清晰，愿意配合本研究。②排除標(biāo)準(zhǔn)：HFrEF患者；嚴(yán)重肝腎功能障礙者；合并急性感染者；對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物過(guò)敏者；不按療程治療者；縮窄性心包炎或難治性高血壓患者；合并腫瘤者。按治療方法將納入患者分為研究組和對(duì)照組，每組184例。兩組的性別、年齡、NYHA心功能分級(jí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。

表1 不同方法治療老年射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭兩組治療前的基線資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法：依據(jù)相關(guān)治療指南[6]，兩組均限制活動(dòng)，給予抗凝、抗血小板聚集、吸氧、利尿等常規(guī)治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217)80 mg口服，1/d；研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002)50 mg口服，2/d(可根據(jù)耐受情況將劑量逐漸增至200 mg/d)。兩組均連續(xù)治療10周。

1.2.2超聲心動(dòng)圖檢查：分別于治療前后進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，儀器為Vidi 7超聲診斷儀(美國(guó)GE公司)，探頭2.5～3.5 MHz，常規(guī)測(cè)定LVEF、左心室收縮末期容積(left ventricle end systolic volume, LVESV)和左心室舒張末期容積(left ventricle end diastolic volume, LVEDV)。

1.2.3血清指標(biāo)測(cè)定：治療前后，采集兩組的空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min離心5 min分離血清，使用AU5800全自動(dòng)生化分析儀，熒光免疫層析法測(cè)定N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)水平，試劑盒均購(gòu)自北京普博欣生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.4運(yùn)動(dòng)耐力測(cè)定：治療前后，采用6 min步行試驗(yàn)測(cè)定兩組運(yùn)動(dòng)耐力，要求患者盡可能快走，記錄6 min步行距離。

1.2.5生活質(zhì)量測(cè)定：治療前后，采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問(wèn)卷(Minnesota living with heart failure questionnaire, MLHFQ)對(duì)兩組的生活質(zhì)量進(jìn)行測(cè)定[10]，評(píng)分越低表示生活質(zhì)量越好。

1.2.6不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察兩組治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3療效評(píng)估 通過(guò)治療前后患者NYHA心功能分級(jí)，對(duì)兩組的臨床療效進(jìn)行評(píng)定。①顯效：與治療前比較，治療后NYHA心功能分級(jí)升高≥2級(jí)；②有效：與治療前比較，治療后NYHA心功能分級(jí)升高1級(jí)；③無(wú)效：與治療前比較，治療后NYHA心功能分級(jí)無(wú)升高或降低?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEF、LVESV、LVEDV、NT-proBNP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組LVEF均較治療前升高，LVESV、LVEDV、NT-proBNP均較治療前降低，且研究組LVEF升高程度及LVESV、LVEDV、NT-proBNP降低程度均較對(duì)照組變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同方法治療老年射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭兩組治療前后的心功能指標(biāo)比較

2.2治療前后炎性因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP均低于治療前，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同方法治療老年射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭兩組治療前后的炎性因子水平比較

2.3治療前后運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量比較 治療前，兩組6 min步行距離和MLHFQ評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組6 min步行距離均較治療前增加，MLHFQ評(píng)分均較治療前降低，且研究組6 min步行距離增加程度及MLHFQ評(píng)分降低程度均較對(duì)照組變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同方法治療老年射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭兩組治療前后的運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量比較

2.4臨床療效比較 治療10周后，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 不同方法治療老年射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭兩組的臨床療效比較(例)

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 研究組治療過(guò)程中發(fā)生低血壓8例、干咳10例、血管性水腫3例、高血鉀3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%。對(duì)照組發(fā)生頭暈和(或)頭痛12例、低血壓5例、血管性水腫4例、皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組不良反應(yīng)均在藥物適當(dāng)減量后恢復(fù)正常,未作特殊干預(yù)。

3 討論

HFpEF以心輸出量受損及心室充盈壓升高為特征，又稱(chēng)舒張性心力衰竭，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與糖尿病、冠心病等因素有關(guān)，多見(jiàn)于老年女性。本研究368例HFpEF年齡(65.82±8.53)歲，女性多于男性，且多數(shù)合并糖尿病、高血壓病、冠心病等基礎(chǔ)疾病，符合HFpEF的特征。HFpEF的常規(guī)治療是給予利尿劑、β受體阻滯劑等藥物，以延緩病情進(jìn)展，但患者預(yù)后尚不滿(mǎn)意。沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有多重作用，大量的研究已證實(shí)，其能減輕心力衰竭患者的臨床癥狀，改善預(yù)后[11-12]。PARADIGM研究亦證實(shí)，相對(duì)于依那普利，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低心力衰竭患者的再住院率、全因死亡率方面具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)[5]。但上述研究的對(duì)象多為HFrEF，針對(duì)HFpEF的研究較少。本研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能改善老年HFpEF患者的心功能，降低炎性因子水平，提高生活質(zhì)量，且具有較好的安全性。

3.1改善心功能 雖然HFpEF患者LVEF尚在正常范圍內(nèi)，但已出現(xiàn)了心功能的損傷，表現(xiàn)為心輸出量降低。既往研究顯示，HFrEF患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療1年后，血清NT-proBNP顯著降低，超聲心動(dòng)圖顯示心功能明顯改善，心室重構(gòu)程度明顯減輕[13]。周華和王麗萍[14]對(duì)78例HFpEF患者研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療12周能有效降低血清NT-proBNP水平，并改善患者的LVEF。NT-proBNP是診斷心力衰竭的分子標(biāo)志物，LVESV、LVEDV為心室容積參數(shù)，其值升高提示心室容積增加，患者可能處于心室重構(gòu)的狀態(tài)。6 min步行試驗(yàn)則反映患者的心功能耐力。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組NT-proBNP、LVESV、LVEDV均降低，LVEF、6 min步行距離均增加，且研究組上述指標(biāo)的變化程度更為顯著。提示相對(duì)于纈沙坦，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善老年HFpEF患者心功能、減輕心肌損傷、提高運(yùn)動(dòng)耐力方面更具優(yōu)勢(shì)[4]。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組，與既往的相關(guān)報(bào)道一致[11]。其可能的機(jī)制為：①能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，降低交感神經(jīng)興奮性，減少水鈉潴留，減輕臨床癥狀[15]；②能抑制腦啡肽酶生成，增加利鈉肽濃度，從而擴(kuò)張血管、抑制心肌纖維化[16-17]。

3.2減輕炎癥反應(yīng) 心力衰竭過(guò)程中，由于組織灌注不足，不僅引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，還能釋放多種炎性因子，而炎性因子引發(fā)的過(guò)度炎癥反應(yīng)可加重心肌損傷。既往研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅能改善心力衰竭患者的心功能，減輕心室重構(gòu)，還能降低血清IL-33、TNF-α等炎性因子水平[18-19]。潘春奇等[20]對(duì)84例缺血性心肌病的研究亦顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能降低IL-6、TNF-α等炎性因子水平。IL-6、TNF-α為強(qiáng)效促炎因子，由單核細(xì)胞分泌，可通過(guò)多種途徑促進(jìn)心室重構(gòu)及心肌細(xì)胞凋亡[21]；hs-CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其水平與心肌損傷程度及患者預(yù)后關(guān)系密切[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組。提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦能降低老年HFpEF患者炎性因子水平，減輕炎癥損傷?？赡軝C(jī)制為：①增加環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的生成，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[23]；②促進(jìn)一氧化氮合成酶的生成，降低炎性因子產(chǎn)生[24]。

3.3提高生活質(zhì)量 心力衰竭患者由于心功能降低，常導(dǎo)致日?；顒?dòng)減少，甚至需要臥床休息，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此，提高生活質(zhì)量是治療HFpEF患者的主要目的。目前，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善心力衰竭患者生活質(zhì)量方面的研究較少。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后MLHFQ評(píng)分均降低，且研究組降低程度較對(duì)照組更顯著。提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦能提高老年HFpEF患者的生活質(zhì)量，與既往報(bào)道相符[14]?？赡茉蚴巧硯?kù)巴曲纈沙坦能通過(guò)減輕心室重構(gòu)、炎癥損傷，提高心功能、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力，進(jìn)而改善生活質(zhì)量。

3.4不良反應(yīng) 既往研究認(rèn)為，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療具有一定的不良反應(yīng)，包括低血壓、高血鉀、外周血管性水腫等，其發(fā)生率為10%～20%[14, 25]。本研究結(jié)果顯示，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%，符合上述范圍，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且藥物適當(dāng)減量后患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均恢復(fù)正常，未作特殊干預(yù)，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有較高的安全性。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能改善老年HFpEF患者心功能，減輕炎癥反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，且具有較好的安全性。本研究還具有一定的局限性：①單中心研究，可能存在混雜因素；②未對(duì)生存率進(jìn)行分析；③其遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步研究證實(shí)。