李 莉，左 征，劉海漫，劉金明，李紅娟，張鐵軍

心臟瓣膜病(heart valve disease, HVD)是一種常見的心臟疾病，隨著人口老齡化加重，老年退行性瓣膜病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1-2]。目前，普遍認為風濕熱、年齡、先天性心臟病、黏液變性、高血壓、肥胖和血脂異常等是引發(fā)HVD的危險因素[3]。臨床上主動脈瓣狹窄和二尖瓣關(guān)閉不全在老年退行性瓣膜病中最為常見；隨著疾病進程的發(fā)展，HVD會進一步導(dǎo)致慢性心力衰竭、心律失常、心肌梗死等疾病的發(fā)生，甚至引發(fā)心源性猝死[4-5]。因此，及時針對HVD進行有效的干預(yù)至關(guān)重要，越來越多的臨床實踐表明，對HVD進行藥物干預(yù)并配合科學的心臟康復(fù)訓(xùn)練，對延緩疾病發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義[6-7]?；诖耍狙芯恐饕接懶呐K康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合常規(guī)藥物治療對HVD合并慢性心力衰竭患者心功能及血清炎性因子的影響，以期為HVD的臨床治療提供指導(dǎo)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年7月—2019年12月河北省三河市醫(yī)院收治的100例HVD合并慢性心力衰竭患者。①納入標準：均符合“2014年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會成人HVD患者管理指南及執(zhí)行摘要”中HVD的西醫(yī)診斷標準[8]，并經(jīng)超聲心動圖檢查顯示輕、中度瓣膜病變；年齡55～70歲；紐約心臟協(xié)會(New York heart association, NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；取得患者知情同意，且簽署知情同意書。②排除標準：重度瓣膜病患者；伴有先天性心臟病、腎臟疾病、心內(nèi)膜炎、免疫性疾病及肝功能受損等其他疾病者；對研究藥物過敏者；伴有精神障礙、認知障礙者；拒絕配合檢查、隨訪及簽署知情同意書的患者。按治療方法將納入患者分為對照組和觀察組，每組50例。對照組男23例，女27例；年齡56～70(55.62±2.63)歲；病程1～4(2.31±0.92)年；NYHA心功能分級：Ⅱ級12例，Ⅲ級20例，Ⅳ級18例。觀察組男24例，女26例；年齡58～72(58.74±2.84)歲；病程1～5 (2.27±1.13)年；NYHA心功能分級：Ⅱ級10例，Ⅲ級20例，Ⅳ級20例。兩組性別、年齡、病程、NYHA心功能分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合醫(yī)學倫理學要求并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2治療方法 兩組均參照“2014年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會成人HVD患者管理指南及執(zhí)行摘要”給予常規(guī)治療措施，包括給予β受體阻滯劑、利尿劑、血管擴張藥物、抗血小板聚集藥物、他汀類藥物等，此外還包括合理控制飲食、健康教育、戒煙酒等。在上述治療的基礎(chǔ)上，對照組給予卡托普利片(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32023731，規(guī)格25 mg)25 mg餐前口服，每日3次；如患者出現(xiàn)病情加重，劑量可增加至50 mg，用藥期間要密切觀察患者的身體狀況。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合心臟康復(fù)訓(xùn)練。觀察組在康復(fù)門診接受心臟康復(fù)訓(xùn)練，醫(yī)師根據(jù)患者年齡、危險分層等實際情況，設(shè)置相應(yīng)的運動目標心率，患者運動過程中最大心率需控制在目標心率的75%以內(nèi)，每次康復(fù)運動均需在心電監(jiān)測下進行，具體包括耐力訓(xùn)練、抗阻訓(xùn)練、有氧運動訓(xùn)練等。具體操作為：①耐力訓(xùn)練可采用步行方式，初始每天運動5～10 min，每運動2～3 min休息1 min，然后以每次2～5 min逐漸增加活動時間及強度，最后達到每天運動30 min；②抗阻訓(xùn)練采用彈力帶方式，每天開始前5 min可采用踏步、屈膝伸腰、拉伸體操等方式進行熱身運動，每次鍛煉8～16組肌群(頻率：2～3次/周或隔日1次)；③有氧運動訓(xùn)練采用踏功率車方式，踏車的功率由醫(yī)護人員對患者的心肺功能進行測定后決定。兩組的療程均為12周。

1.3觀察指標 ①心功能指標：采用彩色多普勒超聲診斷儀(型號：Vivid E9，美國GE公司)檢測兩組治療前后的每搏輸出量(SV)、左心室射血分數(shù)(LVEF)。②運動耐力：檢測兩組治療前后的6 min步行距離以評價其運動耐力。③心力衰竭指標：采用熒光免疫分析儀檢測血漿腦鈉肽(BNP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平。④血清炎性因子：分別于治療前及治療后，采集對照組和觀察組晨起空腹靜脈血5 ml，經(jīng)3500 r/min離心分離血清，置于-20℃冰箱保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β和C反應(yīng)蛋白(CRP)含量。

1.4療效評價 12周治療結(jié)束后評定兩組的臨床療效。臨床療效評價標準：①顯效：治療后患者臨床癥狀與生命體征均較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，NYHA心功能分級提高≥2級；②有效：治療后患者臨床癥狀與生命體征均較治療前有一定的改善，NYHA心功能分級提高1級；③無效：治療后患者臨床癥狀、體征、NYHA心功能分級無改善或加重[9]?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5不良反應(yīng) 觀察兩組治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1治療前后心功能指標比較 治療前，兩組SV、LVEF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組SV、LVEF水平均較治療前升高，且觀察組上述指標高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同方法治療心臟瓣膜病合并慢性心力衰竭兩組治療前后心功能指標比較

2.2治療前后運動耐力比較 治療前，兩組6 min步行距離比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組6 min步行距離較治療前增加，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療心臟瓣膜病合并慢性心力衰竭兩組治療前后6 min步行距離比較

2.3治療前后心力衰竭指標比較 治療前，兩組的BNP、cTnI水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的BNP、cTnI水平均較治療前降低，且觀察組上述指標低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同方法治療心臟瓣膜病合并慢性心力衰竭兩組治療前后心力衰竭指標比較

2.4治療前后血清炎性因子比較 治療前，兩組的IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平均較治療前降低，且觀察組上述指標均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同方法治療心臟瓣膜病合并慢性心力衰竭兩組治療前后炎性因子比較

2.5臨床療效比較 觀察組總有效率為94.0%(47/50)，對照組為76.0%(38/50)。觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 不同方法治療心臟瓣膜病合并慢性心力衰竭兩組臨床療效比較[例(%)]

2.6不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 不同方法治療心臟瓣膜病合并慢性心力衰竭兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

HVD是一種退行性疾病，發(fā)病隱匿，多數(shù)患者在發(fā)病初期無典型癥狀，但隨著病情進展，患者的心臟瓣膜損傷逐漸加重，一旦出現(xiàn)癥狀則預(yù)示著病情的迅速惡化[9-10]。由于HVD與衰老的關(guān)系密切，過去被認為是一種被動性疾病，但現(xiàn)在已經(jīng)證實HVD是一種主動的細胞驅(qū)動調(diào)節(jié)過程[11]。心臟瓣膜的穩(wěn)態(tài)由嵌入在細胞外基質(zhì)中的瓣膜間質(zhì)細胞、覆蓋小葉的瓣膜內(nèi)皮細胞及循環(huán)和駐留的免疫細胞共同調(diào)控[12]。越來越多的證據(jù)表明，HVD與動脈粥樣硬化具有相似之處，炎癥是導(dǎo)致HVD的重要因素[13-14]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HVD患者體內(nèi)存在巨噬細胞和T淋巴細胞浸潤，以及慢性炎癥效應(yīng)分子如IL-6、TNF-α、IL-1β等的表達[15]。

促炎細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α及CRP作為炎性介質(zhì)的重要組成部分，在HVD發(fā)病過程中扮演重要角色。IL-1β是一種由單核-巨噬細胞所分泌的多肽，其過度表達會導(dǎo)致心肌細胞形態(tài)學改變、成纖維細胞過度增殖，導(dǎo)致心肌收縮功能下降[16]。IL-6作為急性炎癥反應(yīng)的敏感指標，在HVD發(fā)病過程和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，一方面可促進CRP產(chǎn)生加重炎癥反應(yīng)，另一方面還可以誘導(dǎo)B淋巴細胞增殖、分化，促進抗體產(chǎn)生[17]。TNF-α是一種參與全身性炎癥的脂肪細胞因子，主要由巨噬細胞活化淋巴細胞產(chǎn)生。IL-1β和TNF-α可通過激活核因子-κB(NF-κB)、ERK、JNK和p38激酶等重要通路基因的表達引起炎癥反應(yīng)[18]。CRP作為炎癥反應(yīng)過程中的急性時相反應(yīng)蛋白，還能參與免疫調(diào)節(jié)[19]。此外，炎性細胞因子TNF-α和IL-6還可通過Akt/NF-κB信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)瓣膜內(nèi)皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達，加重疾病進展[20]。

卡托普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可用于治療HVD所引起的心律失常、心力衰竭，但長期應(yīng)用不利于患者的預(yù)后[21-22]。臨床研究表明，在藥物治療的同時，給予心血管疾病患者適度有針對性的心臟康復(fù)訓(xùn)練可以改善心功能，有利于提高患者生活質(zhì)量[23-26]。迄今為止，心臟康復(fù)訓(xùn)練已有近70年發(fā)展歷史，心臟康復(fù)即應(yīng)用各種干預(yù)措施，包括康復(fù)評估、運動訓(xùn)練、指導(dǎo)飲食、指導(dǎo)生活習慣、規(guī)律服藥、定期監(jiān)測各項指標和接受健康教育等，促使患者改善生活質(zhì)量，回歸家庭與社會，并預(yù)防心血管事件的發(fā)生。歐洲心臟病學會、美國心臟協(xié)會和美國心臟病學會均將心臟康復(fù)列為心血管疾病治療中最高級別的推薦(Ⅰ級推薦)[27]。臨床上心臟疾病治療已不僅是對心臟疾病本身的治療，還應(yīng)該包括心臟疾病的預(yù)防和康復(fù)；特別在發(fā)生心肌梗死等心臟疾病后，康復(fù)訓(xùn)練和臨床藥物治療更是兩個相輔相成且不可或缺的治療環(huán)節(jié)，適當?shù)乃幬镏委熆梢韵鄬υ鰪娀颊叩倪\動能力，提高訓(xùn)練水平和效果，同時運動訓(xùn)練的有益效應(yīng)也有助于逐步減少用藥量[28]。大量循證醫(yī)學證據(jù)證實，心臟康復(fù)治療可改善機體炎癥狀態(tài)，在改善運動能力的同時，患者血清IL-6、IL-1β及CRP水平均明顯降低，而上述炎性因子在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[29]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組血清IL-1β、IL-6、TNF-α及CRP水平均低于治療前，而觀察組上述指標改善情況優(yōu)于對照組。表明心臟康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合常規(guī)藥物治療可有效改善機體炎癥水平。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于對照組，兩組治療后SV、LVEF、6 min步行距離、BNP、cTnI均較治療前明顯改善，且觀察組改善更為明顯。說明心臟康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合常規(guī)藥物治療對改善HVD合并慢性心力衰竭患者的心臟功能效果確切。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，說明心臟康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合常規(guī)藥物治療對HVD合并慢性心力衰竭患者的安全性較高。

綜上所述，心臟康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合常規(guī)藥物治療可改善HVD合并慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，并有效提高心臟功能，調(diào)節(jié)血清炎性因子水平，改善機體炎癥狀態(tài)，具有較好的臨床療效，且安全性較高。