微生物-腸-腦軸對肥胖調(diào)控的研究進展

王遠微，劉 雄

（1.西南民族大學畜牧獸醫(yī)學院，四川 成都 610041；2.西南大學食品科學學院，重慶 400715）

肥胖已經(jīng)成為一種全球性的流行病，它不僅嚴重威脅著人們的健康，縮短人們的壽命，而且給各國政府和公共醫(yī)療支出帶來了嚴重的社會經(jīng)濟壓力。為了應對肥胖問題，現(xiàn)代醫(yī)學一直在努力開發(fā)有效的治療方案，但目前找到的應對方法有限，主要包括改變生活方式和飲食、加強體育鍛煉、藥物治療以及外科手術治療等。但有些方法的作用機制還不明確，所以常常導致一些副作用，給人們的健康造成了威脅。為了應對這個挑戰(zhàn)，大量的科研經(jīng)費和大批的科研人員投入到這場戰(zhàn)役當中，其中比較前沿的研究熱點就是以腸道菌群為組成的微生物-腸-腦軸（microbiome -gut-brain axis，MGBA）調(diào)控途徑。本文就MGBA的組成以及對肥胖的調(diào)控進行闡述。

1 肥胖的嚴峻現(xiàn)狀

從20世紀至今，肥胖已經(jīng)成為全球健康關注的焦點，隨著人們生活水平的提高，高熱量和高脂肪食物的飲食結(jié)構(gòu)、身體鍛煉不足和久坐不動的生活方式，導致全球肥胖的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。截至2010年，全球近三分之一的成年人超重[2]。2014年，超過39%的18 歲以上的成年人超重，13%的人肥胖。2016年，超過19億18 歲以上的成年人超重，其中6.5億 人患有肥胖癥[3]。雖然兒童肥胖癥的患病率低于成年人，但在許多國家，兒童肥胖癥的增長率已經(jīng)超過了成人肥胖癥的增長率。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，2016年，至少有4 100萬5 歲以下的兒童超重或肥胖[4]。在過去40 年里，全球5～19 歲的肥胖兒童和青少年數(shù)量增加了10 倍以上，從1975年的1 100萬增至2016年的3.4億，幾乎每五人中就有一人（18.4%）超重或肥胖[5]。中國正處于經(jīng)濟轉(zhuǎn)型期，隨著經(jīng)濟的迅速發(fā)展，人民生活質(zhì)量的提高，飲食習慣由傳統(tǒng)的植物型食物逐漸向高脂肪、高能量的膳食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，導致肥胖人數(shù)也在逐年增高。據(jù)統(tǒng)計，1992—2015年，我國肥胖人數(shù)比例由3%上升到12%，超重人數(shù)比例從13%上升到30%。同時中國兒童和青少年的肥胖率也在快速增加[6]，據(jù)統(tǒng)計，2017年我國兒童青少年肥胖率為7.1%，超重率為12.2%[7]。

肥胖是非傳染性疾病，由其引起的心血管疾病、2型糖尿病、高血壓、冠心病以及各種類型的癌癥嚴重危害人體健康，它還會導致各種心理問題或各種身體殘疾。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，44%糖尿病患者、23%缺血性心臟病患者以及7%～41%癌癥患者超重或肥胖[8-9]。在這些疾病中，2型糖尿病與肥胖的關系最為密切，到2025年，與肥胖相關的糖尿病患病率預計將翻一番，患病人數(shù)將達到3億。這種密切的關系意味著大多數(shù)糖尿病患者超重或肥胖。肥胖和這些疾病一起將人們的死亡風險提高了近7 倍[10]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，肥胖已經(jīng)成為第五大致死疾病，每年因肥胖和其相關并發(fā)癥死亡的人數(shù)高達280萬。此外，嚴重肥胖患者（身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥35）已出現(xiàn)全球化趨勢，且增長迅速，它所導致的死亡風險比低BMI肥胖患者（34.9≥BMI≥30）高很多[11]。

肥胖在國內(nèi)外的發(fā)病率都如此之高，如果按此趨勢繼續(xù)發(fā)展，到2030年，世界上60%的人口將超重或肥胖[12-13]。肥胖已然成為當今全球最大健康問題，其嚴重程度超過營養(yǎng)不良。肥胖及其引起的各種慢性疾病不但對人們的健康造成了極大的威脅，而且也造成了沉重的經(jīng)濟負擔和巨大的醫(yī)療投入。我國每年在超重、肥胖及其并發(fā)癥上花費240億 元，占每年全國衛(wèi)生保健支出的2.46%[14]。因此預防和治療肥胖已經(jīng)成為21世紀世界各國面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。

2 MGBA的組成以及對肥胖的調(diào)控

MGBA是由腸道菌群、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、腸道內(nèi)分泌細胞（enteroendocrine cells，EECs）、神經(jīng)系統(tǒng)（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）、腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）、自主神經(jīng)系統(tǒng)以及相關的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支）、腸激素以及神經(jīng)體液通路組成的一個復雜的神經(jīng)體液交互網(wǎng)絡[15]。軸內(nèi)腸道和大腦的溝通是通過腸道內(nèi)的神經(jīng)元將感受信號轉(zhuǎn)換成神經(jīng)信號、激素信號和免疫信號，然后這些信號在CNS和腸道之間來回傳遞[16]。而神經(jīng)信號和激素信號的傳遞是腸道和大腦維持機體代謝平衡采取的主要方式，因為胃腸道（gastrointestinal tract，GIT）內(nèi)擁有超過5億 個神經(jīng)元，能調(diào)節(jié)產(chǎn)生一系列的激素[17]，這些介質(zhì)可作為腸-腦軸的大腦和腸道傳遞信息的信號。由于GIT中的神經(jīng)分布很廣，遍布腸道的獨特營養(yǎng)成分識別傳感器將預吸收的營養(yǎng)物總量和熱量等信息發(fā)送給中樞系統(tǒng)（圖1）[18]；這些信號隨后被傳送到大腦的不同區(qū)域，如腦干和下丘腦；這些信息中心的高階處理會引發(fā)一系列反應，導致急性或慢性的能量消耗和積累的差異，從而維持機體的能量平衡[3-5,19]。因此MGBA對肥胖的調(diào)節(jié)作用受到越來越多的關注。

圖1 腸道通過腸肽與大腦交流途徑[18]Fig.1 Gut-brain communication through gut peptides[18]

2.1 腸道菌群

人的身體里面大約有3.8×1013～3.9×1013個細菌，大部分定植于腸道中，組成了人體中最復雜的生態(tài)系統(tǒng)，即腸道菌群[20-21]。這些細菌與宿主形成了一種復雜的共生關系，宿主為細菌提供營養(yǎng)豐富的生存環(huán)境，而細菌參與宿主的代謝、防護。細菌的這些功能都是宿主基因組不能編碼的[22-23]。由1 000多種微生物組成的腸道菌群，在人的一生中隨著飲食、抗生素、疾病、分娩方式以及現(xiàn)代生活方式等因素的變化而不停地變化[22]。因此，腸道菌群的組成不是靜態(tài)的。

腸道菌群對宿主的新陳代謝有著巨大的影響，很多相關的研究不斷證實了腸道菌群直接參與或者調(diào)節(jié)機體的各種代謝過程[24-26]。近些年的研究表明腸道菌群與肥胖的發(fā)生發(fā)展直接相關[27]。主要機理有以下幾個方面：1）腸道菌群可分解難消化的碳水化合物，導致腸道吸收的單糖和SCFAs量增加，從而促進肝脂肪的生成[28-31]。2）腸道菌群的變化可以引起肥胖，研究表明腸道菌群改變可以增加腸的通透性[32-33]，從而促進細菌脂多糖進入血液，導致內(nèi)毒素血癥，引起機體低水平的慢性炎癥反應，最終發(fā)生肥胖等代謝綜合征[34-35]。3）腸道菌群抑制腸道上皮細胞分泌血管生成素樣蛋白4，而血管生成素樣蛋白4是一種脂蛋白脂肪酶抑制劑，可導致三磷酸甘油酯在脂肪組織中的存儲[36]。4）腸道菌群還可以調(diào)控宿主基因表達，影響脂肪的消耗和儲存[37]。5）一些腸道菌群發(fā)酵碳水化合物的產(chǎn)物（例如SCFAs）有利于機體代謝[38-39]。6）腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化與減肥息息相關[40-41]，菌群中某類細菌直接具有降脂減肥的保健功效[42-47]。7）腸道菌群通過腸-腦軸影響機體的能量代謝過程。脂多糖對卡哈爾間質(zhì)細胞（一種可以產(chǎn)生慢波電位的間質(zhì)細胞，可以導致腸道平滑肌收縮/蠕動，并參與ENS的調(diào)節(jié)）的增殖有抑制作用[18,48]，可改變ENS內(nèi)神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)的頻率從而導致胃腸道運動紊亂，進而影響腸道激素的釋放48]。Schéle等[49-50]比較了無菌和正常飼養(yǎng)小鼠的食物攝入調(diào)節(jié)激素、下丘腦和腦干進食回路的基因表達，發(fā)現(xiàn)在無菌小鼠的腦干和下丘腦中編碼胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）-1和胃泌調(diào)節(jié)素的前體肽的mRNA表達減少，腸道菌群可以直接影響食欲減退相關激素的表達，從而通過腸-腦軸影響機體能量平衡。腸道菌群和腸-腦軸又組成了MGBA，近些年關于腸道菌群對腸-腦軸影響的研究越來越多。因此，鑒于腸道菌群與肥胖等代謝疾病的聯(lián)系，可以通過改變腸道菌群的組成或者干預腸道菌群參與機體的代謝功能，也可以通過干預腸道菌群進而影響腸-腦軸調(diào)控機體代謝的功能，為治療肥胖等代謝疾病提供了思路。

2.2 短鏈脂肪酸

人們每天攝入的食物中大約有60 g的碳水化合物難以消化，而腸道菌群的細菌可以分泌特殊的糖苷水解酶，可將這些難消化的碳水化合水解生成SCFAs[51]，這些SCFAs提供了人體每天大約10%的能量[52]，其中SCFAs中丁酸、丙酸和乙酸的相對含量接近95%[18]。丁酸是各類細胞的主要能量來源，丙酸進入門靜脈循環(huán)后，被肝臟作為糖異生作用的主要原料，乙酸則通過循環(huán)系統(tǒng)到達各個外周組織而被利用[18,53]。口服或直接向腸道中灌注SCFAs可減少糖尿病和健康嚙齒動物及人類的食物攝入和體質(zhì)量[28,54-56]。還可以通過在食物中添加難消化碳水化合物，比如水溶性膳食纖維、低聚果糖、抗性糊精、果膠等，來控制SCFAs的產(chǎn)生，促進體質(zhì)量減輕，改善代謝[57]。丁酸通常是厚壁菌門的細菌通過發(fā)酵產(chǎn)生，而乙酸和丙酸的合成通常與擬桿菌門有關[51]。所以腸道菌群的變化可以影響SCFAs的產(chǎn)生，可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群的種類和活性來控制SCFAs的產(chǎn)生，從而達到降脂減肥的作用[58-59]。

很多研究表明SCFAs具有調(diào)節(jié)機體能量代謝的能力，這其中的機制主要有以下幾個方面（圖2）。SCFAs通過激活腸上皮的信號通路，促進人和嚙齒動物的腸激素的釋放[28,60]，這是其通過MGBA發(fā)揮調(diào)節(jié)能量代謝的主要途徑。G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，GPR）43和GPR41是SCFAs受體，后被分別改名為游離脂肪酸受體（free fatty acid receptor，F(xiàn)FAR）2和FFAR3[61-62]。FFAR2和FFAR3雖然在許多其他組織中都有表達[63]，但這兩種受體均分布于EECs上，在分離的L細胞中有很高的表達[64-66]，當SCFAs與FFAR2和FFAR3結(jié)合，L細胞可以合成和釋放腸激素[28]。這些結(jié)論在體內(nèi)和體外研究中得到了證實，SCFAs可以刺激小鼠原代腸上皮細胞釋放GLP-1，但在ffar2-/-和ffar3-/-兩種受體基因敲除的小鼠原代腸上皮細胞中，這種作用消失了[31]。此外，在ffar2-/-小鼠中，在腸道末端注射丙酸后，L細胞釋放GLP-1和酪酪肽（peptide YY，PYY）的情況也消失了[67]。所以，SCFAs是通過與EECs上的受體結(jié)合，刺激EECs產(chǎn)生并釋放腸激素，而腸激素可以誘導體質(zhì)量減輕和減少食物攝入[68-70]。

圖2 SCFAs通過其受體與機體多個器官組織作用影響機體能量代謝[70]Fig.2 SCFAs exert multiple effects on host metabolism and physiology via complementary receptors that differentially occur in host tissues[70]

如圖2所示，腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs與諸如神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)以組織特異性的方式發(fā)生盤根錯節(jié)的聯(lián)系。盡管這其中涉及到的確切機制尚未闡明，仍需更多的研究才能明確，但腸道菌群通過SCFAs受體參與到MGBA對機體的能量代謝途徑已被證實，為我們提供了治療肥胖及其相關疾病的新思路，即通過激活或抑制SCFAs信號通路調(diào)節(jié)MGBA。

2.3 腸道內(nèi)分泌細胞

MGBA中腸道內(nèi)的大部分信號都是通過釋放腸激素來傳遞的。具體來說，位于腸上皮內(nèi)、向腸腔內(nèi)開放的EECs，通過其頂端表面化學感受器對吸收的營養(yǎng)物質(zhì)和其他物質(zhì)做出反應。這些物質(zhì)與G蛋白偶聯(lián)受體、電解質(zhì)轉(zhuǎn)運體以及細胞內(nèi)間質(zhì)發(fā)生反應，隨后導致鈣內(nèi)流和腸激素釋放到腸腔中[71-72]。各種類型的EECs通過它們在GIT中的位置和分泌的腸激素類型區(qū)分。小腸近端的I細胞和K細胞分別產(chǎn)生膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）和葡萄糖依賴性促胰島素激素；小腸末端的L細胞分泌GLP-1、GLP-2、胃泌酸調(diào)節(jié)素（oxyntomodulin，OXM）和PYY。然而，最近的研究認為，腸激素實際上是由一類腸上皮細胞根據(jù)環(huán)境的不同分泌產(chǎn)生的種類不同的激素[71]。盡管如此，上述所有腸激素的合成和分泌都是由腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的流入引起的，并通過在EECs頂膜上表達的營養(yǎng)物特異性的化學感受機制介導。除了營養(yǎng)物質(zhì)的流入可以刺激EECs產(chǎn)生相應的腸激素之外，腸道菌群的變化以及引起的SCFAs的變化也可以刺激EECs產(chǎn)生腸激素，Song Junxian等[73]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素通過長時間作用改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，進而通過調(diào)控SCFAs和FFAR2的產(chǎn)生來誘導GLP-1和PYY的分泌。

2.4 腸激素

EECs分泌的腸激素有很多種，其中參與MGBA調(diào)控的有CCK、GLP-1、PYY、OXM、血清素以及內(nèi)源性大麻素，以下分別介紹它們的特點以及參與MGBA調(diào)控機體能量代謝的作用。

2.4.1 膽囊收縮素

CCK是最早被認識到具有食欲控制作用的腸道激素，主要是由十二指腸和空腸內(nèi)的I細胞在脂肪和蛋白質(zhì)的作用下釋放出來的，餐后15 min內(nèi)濃度顯著增加[19]。CCK的半衰期很短，只有幾分鐘，因此在很短時間內(nèi)通過作用于GIT和中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織（包括迷走神經(jīng)、孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）和下丘腦等）中分布的CCK-1和CCK-2受體來誘導其作用[19,74]。作為飽足信號，CCK具有通過激活腸-腦軸發(fā)揮控制腸道運動、食物攝入、能量消耗和穩(wěn)定血糖等重要生理功能[75]。CCK-1的受體在腸的迷走傳入神經(jīng)中表達，當將脂肪和蛋白質(zhì)與CCK-1受體拮抗劑一同灌入十二指腸，迷走神經(jīng)的興奮和降低食物攝取的功能都被顯著抑制[76]，這表明CCK是脂肪和蛋白質(zhì)誘導人體產(chǎn)生飽腹感的中介。外源性CCK-8的注射可激活腦干NTS中向下丘腦室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN）投射的特定神經(jīng)元群，發(fā)揮顯著降低食物攝入功能，如果這些神經(jīng)元受損，則外源性CCK-8的抑制進食作用消失[77]。PVN中特定的神經(jīng)元是厭氧性促甲狀腺素激素釋放神經(jīng)元，直接參與進食行為[78]。除了作用于局部迷走神經(jīng)元上受體外，CCK還被釋放進入循環(huán)系統(tǒng)到達大腦發(fā)揮作用。餐后血漿中CCK的濃度顯著升高[79]，CCK可能通過血液循環(huán)直接到達大腦中樞，直接作用于NTS中的CCK-1受體，以及下丘腦的6 個不同區(qū)域來抑制進食。但是大多數(shù)研究表明，化學和手術切除迷走神經(jīng)，會影響腸-腦軸的神經(jīng)信號的傳輸，從而消除外源性CCK的進食抑制作用[80]。此外，與全身注射相比，將CCK注入近端小腸的外周動脈能更有效地降低食物攝入量。這些證據(jù)都表明攝食后的CCK主要是通過旁分泌的方式作用臨近的迷走傳入神經(jīng)元上的CCK-1受體發(fā)揮作用。這也與脂類誘導的CCK的糖調(diào)節(jié)作用相一致，它與迷走傳入神經(jīng)上的CCK-1受體結(jié)合，通過腸-腦-肝軸的神經(jīng)信號傳導來降低肝臟葡萄糖的合成[81]。

2.4.2 胰高血糖素樣肽-1

GLP-1主要是由小腸末端和結(jié)腸內(nèi)的L細胞產(chǎn)生，碳水化合物、脂類和蛋白質(zhì)都是GLP-1的強效促分泌物。越來越多的證據(jù)表明GLP-1是一個重要的飽足信號激素[82]。GLP-1在食物攝取后15 min內(nèi)就被釋放[34]，是在營養(yǎng)物質(zhì)到達小腸末端刺激L細胞之前，考慮到十二指腸的迷走神經(jīng)參與對營養(yǎng)物質(zhì)的感知，推測營養(yǎng)物質(zhì)是通過神經(jīng)激素反射刺激結(jié)腸L細胞釋放GLP-1。此推測可通過以下研究證實：當營養(yǎng)物質(zhì)被注入十二指腸而不能流入小腸末端時，GLP-1分泌量顯著升高，而當小腸末端被移除時，這一升高的反應消失[83]。新的研究證實GLP-1在小腸近端EECs中表達[84]，表明營養(yǎng)物質(zhì)直接刺激EECs釋放GLP-1和十二指腸迷走神經(jīng)參與的神經(jīng)激素反射刺激釋放GLP-1這兩種方式共同存在[85]。

GLP-1是在腸道營養(yǎng)物質(zhì)的作用下分泌的，多項研究表明，內(nèi)源性GLP-1也是通過旁分泌系統(tǒng)發(fā)揮抑制食物攝入的生理作用[86]。腸道分泌的GLP-1在運輸中迅速降解，導致僅有25%的GLP-1進入肝門靜脈循環(huán)，不到10%的GLP-1進入體循環(huán)[87]。因此，GLP-1可能是通過腸道的旁分泌系統(tǒng)發(fā)揮作用。迷走傳入神經(jīng)元上可以表達GLP-1受體[88]，GLP-1可以直接誘導培養(yǎng)的迷走傳入神經(jīng)元放電也證實了這個結(jié)論[89]。在嚙齒類動物中，膈下迷走神經(jīng)切斷術或辣椒素處理完全阻斷了腹腔內(nèi)注射的GLP-1所引起的抑制食物攝入作用[90]。血管內(nèi)注射外源性GLP-1也可抑制食物攝入，而不能被迷走神經(jīng)切開術或辣椒素處理所抑制[91]，這暗示了GLP-1可以通過血液循環(huán)將信號直接傳入腦內(nèi)。另一種可能性是，GLP-1不是進入門靜脈循環(huán)，而是釋放到淋巴液中。在腸內(nèi)輸注葡萄糖或脂肪后，隨著劑量增大，淋巴中促進GLP-1降解的肽酶-4濃度顯著下降，所以淋巴中GLP-1的濃度升高，且高于血漿中的GLP-1濃度[92]。此外，胃內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)灌注使淋巴中GLP-1的濃度升高，且高于肝門靜脈中的濃度[93]。

GLP-1受體在NTS、包括弓狀核（arcuate nucleus，ARC）在內(nèi)的下丘腦核以及腦室內(nèi)都有表達。GLP-1具有抑制食物攝入的作用，在下丘腦中預先注入GLP-1受體拮抗劑艾塞那肽（exendin 9-39，Ex9）可以解除GLP-1對食物攝入的抑制作用。然而，腦室內(nèi)注入Ex9并不影響腹腔注射GLP-1抑制食物攝入的效果，而腹腔同時注射GLP-1和Ex9后，抑制食物攝入的效果消失，這表明在生理條件下GLP-1從腸道釋放激活迷走傳入神經(jīng)元中GLP-1受體可能更重要[94]。同時在GLP-1給藥后，進行幽門成形術和軀干迷走神經(jīng)切開術的患者未出現(xiàn)食物攝入量減少的現(xiàn)象，提示迷走傳入神經(jīng)信號傳遞對于GLP-1的作用是至關重要的[95]。許多研究分析了GLP-1的作用，其中使用長效GLP-1受體激動劑促進GLP-1分泌來模擬內(nèi)源性GLP-1的分泌量增加的研究較多。利用GLP-1受體激動劑的研究有助于確定外科治療的作用模式，從而保證更有針對性和更完善的藥物選擇。GLP-1受體激動劑腸促胰島素類似物exendin-4和利拉魯肽的半衰期較長，可以穿過血腦屏障，但它們與營養(yǎng)物質(zhì)引起的GLP-1分泌量增加不同，這些藥物的早期引起飽腹感的作用可能類似于內(nèi)源性GLP-1，但長期刺激會使CNS產(chǎn)生對GLP-1受體激動劑的拮抗作用，從而減弱抑制食物攝入的作用[96]。所以可以嘗試使用某些物質(zhì)刺激內(nèi)源性GLP-1的分泌，如SCFAs通過FFAR2和FFAR3途徑刺激L細胞釋放GLP-1，這也是SCFAs具有降脂減肥的機制之一。

2.4.3 酪酪肽

PYY是一種由36 個氨基酸組成的多肽，屬于胰多肽家族，和GLP-1一樣也是L細胞對腸道營養(yǎng)物質(zhì)的反應而釋放的腸激素。內(nèi)源性PYY通常以PYY1-36和PYY3-36兩種形式存在，餐后PYY主要以PYY3-36的形式存在。PYY基因敲除的小鼠貪吃，且對餐食沒有飽足感[97]，推測PYY在能量代謝平衡中可能發(fā)揮重要作用。營養(yǎng)物質(zhì)直接作用于小腸末端的L細胞是促進PYY的分泌主要途徑[98]，但PYY在進食后15 min內(nèi)被釋放，說明PYY的釋放和GLP-1一樣是通過小腸近端神經(jīng)或化學傳遞的反射弧刺激末端小腸L細胞釋放。血液中PYY在進食1～2 h后達到峰值[99]，且可以在進食數(shù)小時后仍維持高水平，這表明PYY通過內(nèi)分泌信號控制長期的飽腹感，而CCK和GLP-1在控制短期的飽腹感更重要。PYY3-36是PYY受體（Y2 receptor，Y2R）的激活劑，外源性PYY3-36可以降低嚙齒動物和人類的食物攝入量，這個作用在Y2R基因敲除小鼠[100]和與Y2R拮抗劑[101]同時注射的小鼠中都不存在。Y2R主要由ARC內(nèi)促飲食的酪神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）的神經(jīng)元表達，外源性PYY3-36通過對Y2R的作用導致NPYmRNA表達量減少[100]，而Y2R拮抗劑使NPY表達量增加[102]。因此，PYY可能通過激素途徑激活前阿片黑素細胞皮質(zhì)激素（pro-opiomelanocortin，POMC）神經(jīng)元和抑制NPY神經(jīng)元調(diào)節(jié)食物攝入，在能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用[18]。

PYY會引起飽腹感，減少食物的攝入，參與能量消耗。所以可以通過一些操作或者物質(zhì)刺激內(nèi)源性PYY的分泌，從而達到降脂的預期。Steinert[103]和Dischinger[104]等通過對高脂飼料誘導的肥胖小鼠進行胃旁路手術（Roux-en-Y，RYGB），發(fā)現(xiàn)升高的PYY等腸激素有效地降低了小鼠的體質(zhì)量。Christiansen等[105]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸內(nèi)灌注SCFAs可以顯著增加結(jié)腸中GLP-1/PYY分泌。但是RYGB有一定的副作用，人工添加的SCFAs又可能很快被消耗掉，所以有研究通過直接補充PYY，發(fā)揮其抑制飲食的作用，從而達到調(diào)節(jié)能量平衡的目的。Tan等[106]通過注射與RYGB后相匹配的餐后GLP-1（4 pmol/（kg·min））、OXM（4 pmol/（kg·min））和PYY（0.4 pmol/（kg·min））濃度水平，成功使食物攝入量平均減少了32%。同時使用Y2R激動劑和PYY衍生物用于肥胖的治療有一定前景。但一些研究表明，PYY濃度升高與胃腸道疾病相關，如炎癥性腸病和慢性破壞性胰腺炎以及長期食欲減退[107]。PYY和CCK在老年人體內(nèi)的濃度較高，但這些老年人常常出現(xiàn)胃排空延遲和膽囊收縮力下降的現(xiàn)象[19]，這種長期飽腹感引起食物攝入量減少可能與老年人營養(yǎng)不良有關[19]。因此，在使用Y2R激動劑和PYY衍生物治療肥胖或超重前要明確持續(xù)高濃度的PYY對于機體的長期影響。

2.4.4 胃泌酸調(diào)節(jié)素

OXM也是一種由腸道營養(yǎng)物質(zhì)刺激L細胞而釋放的腸激素。它與GLP-1一樣，是由腸道EECs和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的原胰高血糖素肽翻譯后加工合成的[71]。它的分泌與GLP-1和PYY同時發(fā)生，并在餐后30 min內(nèi)濃度達到峰值，隨后被二肽基肽酶IV迅速降解[108]。OXM與GIT、胰腺和ARC內(nèi)的GLP-1受體結(jié)合，導致胃酸分泌和食物攝入的減少[109]。中央和外周給藥能增強飽腹感，從而減少嚙齒動物和人類的食物攝入，并增加能量消耗[110]。此外，OXM與胰腺內(nèi)的胰高血糖素受體結(jié)合，能降低血糖濃度，提高葡萄糖利用率[111]。但OXM如何通過與胰高血糖素受體結(jié)合形成腸促胰島素的確切機制仍不是很清楚[112]。OXM可能對胰高血糖素起拮抗作用，并通過局部的旁分泌作用或通過下丘腦激活大腦的高級中樞而產(chǎn)生促胰島素作用。有研究表明OXM可以增加能量消耗是通過激活兒茶酚胺和POMC神經(jīng)元，并增加褐色脂肪部位的迷走神經(jīng)活動，導致產(chǎn)熱增加[112]。以上研究結(jié)果表明，可以通過OXM類似物來治療肥胖，但仍需要進一步的研究來闡明其成為腸促胰島素和具有產(chǎn)熱能力的機制。

2.4.5 血清素

腸嗜鉻細胞是一種特化的EECs，在食物攝入的反應中產(chǎn)生并分泌腸道源血清素[113]。血清素通過激活迷走傳入神經(jīng)纖維、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的其他神經(jīng)元以及GIT、心臟和腎上腺內(nèi)的細胞上的各種血清素受體（如5-羥色胺2受體和5-羥色胺4受體家族）發(fā)揮其作用[114-115]。血清素類似物，如氯卡色林，能抑制食欲，減輕體質(zhì)量，而血清素受體拮抗劑則能誘導相反的作用，增加食欲，從而增加體質(zhì)量[116]。血清素通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響降低食欲，有助于減肥。但有報道卻發(fā)現(xiàn)相反的作用，飼喂高脂飼料的小鼠體內(nèi)的血清素的濃度升高與體質(zhì)量增加的程度成正比[117]。Crane等[117]研究表明，抑制血清素的合成可以減少肥胖和代謝功能障礙，因為血清素可以抑制β腎上腺素的神經(jīng)元向褐色脂肪組織傳遞信息，從而減少產(chǎn)熱。此外，由于會產(chǎn)生嚴重的副作用，如精神疾病、心臟毒性、藥物成癮和死亡，血清素類似物最近已經(jīng)退出市場[118]。因此，血清素對能量平衡和采食行為的影響是復雜的，有待進一步研究。

2.4.6 內(nèi)源性大麻素

內(nèi)源性大麻素是一類具有生物活性的脂類，已被證明在腸-腦軸中發(fā)揮重要作用。內(nèi)源性大麻素在GIT中合成和分泌，通過作用于內(nèi)源性大麻素受體發(fā)揮作用。內(nèi)源性大麻素受體主要是內(nèi)源性大麻素受體1（cannabinoid receptor 1，CB1）和內(nèi)源性大麻素受體2（cannabinoid receptor 2，CB2），它們是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)中的G蛋白偶聯(lián)受體[18,51]。CB1大量分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，在肝臟、胰腺和脂肪組織中也表達，CB2除在大腦、胰腺和脂肪組織中表達外，主要在免疫細胞中表達[119]。內(nèi)源性大麻素調(diào)節(jié)參與各種與代謝相關的生理功能，如調(diào)節(jié)腸道運動和增加食欲[119]。這些作用被越來越多的研究所支持，CB1拮抗劑（如利莫那班），被用于肥胖人群減肥，證明了內(nèi)源性大麻素在增加食欲方面的作用[120-121]。同時肥胖個體常常伴隨著體內(nèi)血漿和脂肪組織中內(nèi)源性大麻素活性、CB1表達量和內(nèi)源性大麻素濃度升高[51]。CB1基因敲除的小鼠對高脂飲食誘導的肥胖具有抵抗力，對抑制饑餓和增加飽腹感的瘦素的敏感性增強[121]。在缺少食物的情況下，大麻素的分泌量增加，通過促進CB1表達抑制迷走傳入神經(jīng)而誘導饑餓感，從而阻斷迷走神經(jīng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞信息，可能導致其他腸道激素傳遞的效應減弱[122]，但是這個作用還需要進一步的實驗驗證。內(nèi)源性大麻素還與壓力、記憶、免疫功能和情緒有著錯綜復雜的聯(lián)系[119]，因此，影響這些生理和心理功能的因素可能與進食行為有關，而這些因素可能在肥胖者體內(nèi)被放大。

2.5 神經(jīng)體液回路及神經(jīng)中樞

腸激素從EECs釋放后，可通過兩種回路將信號傳遞到中樞神經(jīng)。第1條回路是神經(jīng)回路。腸激素可以通過迷走傳入神經(jīng)將信號傳入大腦或者其他器官，腸道中的迷走傳入神經(jīng)纖維延伸至腸絨毛固有層，終止于EECs的基底外側(cè)表面表達腸激素受體的位置，如胃饑餓素、瘦素、CCK、GLP-1和PYY的受體，這些受體激活導致迷走傳入神經(jīng)元的激活[123]，然后將信號通過迷走傳入神經(jīng)傳導到中樞系統(tǒng)。此外，腸激素也可能通過激活表達腸激素受體的ENS神經(jīng)元上的腸激素受體，間接激活迷走傳入神經(jīng)元和脊髓傳入神經(jīng)[124-125]。迷走傳入神經(jīng)元終止于腦干背側(cè)迷走神經(jīng)復合體的NTS，而脊髓傳入神經(jīng)元則延伸至脊髓背角第1板層的神經(jīng)元上并投射至NTS。NTS整合迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)接收到的腸道信號，這些信號隨后被傳遞到下丘腦[126]，終止于參與能量平衡控制的PVN和ARC。腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)可導致NTS中c-Fos基因的激活，而通過用神經(jīng)毒素辣椒素處理腸內(nèi)迷走傳入神經(jīng)，阻斷腸-腦迷走神經(jīng)溝通，可減弱這一反應。但辣椒素的這種效應可以被釋放的腸激素終止，例如，CCK通過迷走傳入神經(jīng)末端的受體激活NTS神經(jīng)元[127]。CCK激活傳入神經(jīng)元末端的N-甲基-D-天冬氨酸受體導致細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular signalregulatedkinase1/2，ERK1/2）和突出蛋白I磷酸化，從而激活迷走傳入神經(jīng)元，進而刺激NTS神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)[128]。腸激素-迷走神經(jīng)傳入信號可激活NTS內(nèi)的各種神經(jīng)元脈沖，包括POMC和兒茶酚胺能神經(jīng)元[129]，而NTS黑皮質(zhì)素受體信號則需要腸道肽誘導的ERK1/2的磷酸化來激活進而抑制食物攝取[130]。另一方面，關于ENS或脊髓傳入神經(jīng)元在調(diào)節(jié)腸-腦軸中的作用的研究較少，它們可能是腸-腦信號的一個附加或冗余通路。所有激活的神經(jīng)元將神經(jīng)元信號傳入到中樞系統(tǒng)進而調(diào)節(jié)維持能量的平衡。第2個回路是體液回路。腸激素從EECs釋放后進入體液循環(huán)，作用于包括大腦在內(nèi)的外周靶器官，以內(nèi)分泌方式發(fā)揮作用。餐后血漿中腸激素水平增加，通過體循環(huán)擴散到大腦并直接作用于腦干和下丘腦神經(jīng)元。例如，與PYY結(jié)合的PYY受體已經(jīng)被定位在ARC內(nèi)，而注射外源性PYY增加了ARC中c-Fos的免疫反應活性[18]。

下丘腦除了整合周圍體液信號之外還接受NTS和大腦其他高級區(qū)域投射來的信號[19]。激素和神經(jīng)信號通過腸-腦軸激活ARC神經(jīng)元對能量平衡尤為重要，這主要是通過ARC內(nèi)的POMC和刺鼠相關蛋白神經(jīng)元（agouti gene-related protein，AgRP）控制的黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)。POMC神經(jīng)元釋放POMC神經(jīng)遞質(zhì)，然后刺激α-黑素細胞刺激素的釋放，直接激活下游神經(jīng)元黑素皮質(zhì)素受體，抑制食物攝入，增加能量消耗。AgRP神經(jīng)元釋放AgRP神經(jīng)遞質(zhì)，抑制黑素皮質(zhì)素受體和NPY，可刺激食物攝入并抑制能量消耗。許多腸激素通過調(diào)節(jié)ARC中POMC和AgRP神經(jīng)元及其相關神經(jīng)肽來控制能量平衡。Bauer等[18]證明腸內(nèi)灌注葡萄糖可激活腸黏膜上的分泌細胞分泌腸激素，腸激素通過ENS和迷走傳入神經(jīng)使NTS和ARC中的神經(jīng)元興奮。由此可見，營養(yǎng)物質(zhì)通過刺激腸激素的釋放來觸發(fā)腸-腦軸，腸激素通過多種神經(jīng)或體液途徑，激活后腦和下丘腦的重要代謝部位，改變能量攝入和能量消耗來恢復能量平衡。

3 結(jié) 語

腸道菌群和其代謝物SCFAs刺激腸道分泌細胞釋放的腸激素，通過MGBA調(diào)控中樞系統(tǒng)進而調(diào)節(jié)機體能量代謝平衡，其降糖、降脂、減肥以及改善胰島素敏感性等益生作用已經(jīng)被很多研究[18-19,131-132]所證實。Breton等[133]研究了腸道輸注大腸桿菌蛋白對小鼠血漿中GLP-1和PYY水平的影響，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的變化導致了血液中GLP-1和PYY含量的變化，進而通過影響下丘腦ARC來控制食欲。Song Junxian等[73]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素通過增加腸道中SCFAs濃度，從而刺激GLP-1的分泌量增多，進而維持肥胖小鼠的血糖穩(wěn)定。Neyrinck等[134]研究發(fā)現(xiàn)益生元能調(diào)節(jié)EECs分泌的胃泌素抑制肽、GLP-1以及PYY的濃度，增加中樞神經(jīng)的飽腹感，降低食欲，減少進食，從而發(fā)揮降脂作用。Wang Yuanwei等[135]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素可以提高艾克曼菌屬、普雷沃菌屬、Allobaculum、Odoribacter、S24-7科、擬桿菌屬和糞球菌屬發(fā)酵產(chǎn)生乙酸或丙酸細菌的能力，發(fā)揮降脂減肥作用，并發(fā)現(xiàn)可能是通過改變PYY和GLP-1的濃度，影響下丘腦ARC中控制采食的神經(jīng)元，從而發(fā)揮降脂減肥作用。因此可以通過MGBA調(diào)控中樞系統(tǒng)控制的飲食行為從而達到降脂作用，MGBA調(diào)控為治療肥胖等代謝疾病提供了思路。同時，一些具有降脂作用的物質(zhì)，例如益生元、膳食纖維、低聚果糖、抗性糊精、果膠、辣椒素以及魔芋等，均可以影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)，MGBA調(diào)控也為這些物質(zhì)降脂機理的研究提供了參考方向。