張庭婷，魏丹，柏宇，宋琦，李萍

1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院病理科，貴州 遵義 563000

涎腺腫瘤是口腔頜面部的常見(jiàn)腫瘤，在所有涎腺腫瘤中，腮腺惡性腫瘤的發(fā)生率為15%～32%，舌下腺為70%～90%，小涎腺約為50%[1]，然而這些病變很少發(fā)生在頜骨內(nèi)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)生于頜骨內(nèi)的涎腺惡性腫瘤占全部涎腺惡性腫瘤的0.4%以下[2]。1939年，有研究首次報(bào)道了一例66歲女性下頜骨中央性黏液表皮樣癌的病例[3]。頜骨內(nèi)原發(fā)性涎腺惡性腫瘤極為罕見(jiàn)，缺乏系統(tǒng)的資料，診斷和治療的標(biāo)準(zhǔn)也不明確，容易誤診。本文報(bào)道一例男性右下頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤患者，并通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)介紹頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)、診斷治療及預(yù)后等，以提高臨床工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者男性，50歲。因“右下后牙松動(dòng)8個(gè)月，伴右下頜漸大包塊4個(gè)月”于2019年12月入遵義醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院頜面腫瘤外科住院治療。患者8個(gè)月前無(wú)明顯誘因發(fā)現(xiàn)右下后牙松動(dòng)不適，未予重視。4個(gè)月前發(fā)現(xiàn)右下后牙區(qū)出現(xiàn)腫塊，逐漸增大。2個(gè)月前右側(cè)下唇、舌體逐漸出現(xiàn)陣發(fā)性麻木不適，3 d前就診外院，攝片發(fā)現(xiàn)右側(cè)下頜骨包塊，建議轉(zhuǎn)診上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步診療。專科檢查：頜面部外型基本對(duì)稱，面部無(wú)明顯面癱癥狀；未捫及明顯膨隆及乒乓球感，右側(cè)下唇陣發(fā)性麻木感，下唇觸痛覺(jué)存，雙側(cè)頸部淺表未捫及腫大淋巴結(jié)；47Ⅱ°松動(dòng)，47頰、舌側(cè)及遠(yuǎn)中磨牙后區(qū)明顯膨隆，牙齦色澤稍紅，遠(yuǎn)中頰側(cè)牙齦見(jiàn)咬合痕，捫及質(zhì)地較硬，觸痛(-)，口腔衛(wèi)生差，雙側(cè)腮腺、頜下腺導(dǎo)管口無(wú)紅腫。外院曲面體層片示：右側(cè)下頜升支前緣至磨牙區(qū)骨質(zhì)低密度影像，內(nèi)見(jiàn)分隔。入院后CBCT檢查示：右下頜骨體后份及部分升支多房低密度病變區(qū)，邊界較清楚，邊緣見(jiàn)切跡，47根尖稍吸收，右下頜管受累，病變頰舌向稍膨隆，部分骨皮質(zhì)欠連續(xù)(圖1)。胸部CT檢查示：雙肺密度不均勻減低，見(jiàn)多發(fā)薄壁低密度影，提示：雙肺肺氣腫、肺大皰?？v隔及雙肺門淋巴結(jié)顯示增多。請(qǐng)呼吸科會(huì)診后考慮慢性阻塞性肺疾病急性加重期，全麻手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，建議抗感染治療。2020年3月16日，患者肺部情況好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步治療再次入院。排除手術(shù)禁忌，于2020年3月19日全麻下行“右側(cè)下頜骨包塊探查刮治開窗引流術(shù)+47拔除術(shù)”，術(shù)中見(jiàn)腫瘤組織位于頜骨破壞形成的囊腔內(nèi)，呈實(shí)性，病變區(qū)舌側(cè)骨壁缺損，腫瘤與黏膜無(wú)黏連。術(shù)中刮除物送病理科做病理檢查。臨床初步診斷：右側(cè)下頜骨包塊：①成釉細(xì)胞瘤？②牙源性角化囊性瘤？病理檢查結(jié)果示，肉眼觀：送檢破碎灰白組織一堆，約2.5 cm×2 cm×0.5 cm，內(nèi)見(jiàn)骨組織兩塊，直徑0.5～0.4 cm。鏡下觀：腫瘤細(xì)胞主要為腺上皮細(xì)胞和變異肌上皮細(xì)胞，腺上皮細(xì)胞呈立方狀，卵圓形，胞漿少，胞核圓形或卵圓形，較大，部分胞核深染；變異肌上皮細(xì)胞呈扁平狀、梭形。腫瘤細(xì)胞排列成腺管狀、篩狀及實(shí)性團(tuán)塊，部分管腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀增生；管腔及篩狀結(jié)構(gòu)腔隙內(nèi)見(jiàn)嗜酸性黏液樣物質(zhì)；管狀結(jié)構(gòu)部分?jǐn)U張成囊性；局部可見(jiàn)淺藍(lán)色黏液透明樣基質(zhì)(圖2)；局部可見(jiàn)個(gè)別核分裂象。免疫組化：腫瘤細(xì)胞表達(dá)：CK(+)，CK18(+)，CK5/6(++)，P63(基底細(xì)胞+)，SMA(基底細(xì)胞+)，CK7腺上皮+)，CD117(+)，CK8(+)，P40(+)，S100(+)，Vimentin(+)，CEA(-)，EMA(-)，P53(-)，Ki-67(20%+)(圖3)。病理診斷：右下頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤(低度惡化)。

圖1術(shù)前CBCT

圖2 病理圖片(HE染色×40)

圖3 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果(×100)

2 討論

頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤是指發(fā)生于頜骨內(nèi)的涎腺上皮性惡性腫瘤，此類腫瘤屬于罕見(jiàn)病變，國(guó)內(nèi)外均鮮見(jiàn)報(bào)道，系統(tǒng)性論述更是少見(jiàn)[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤的組織類型主要有腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌、癌在多形性腺瘤中等，其中最常見(jiàn)的組織學(xué)類型是黏液表皮樣癌[5]。當(dāng)涎腺腫瘤發(fā)生在頜骨時(shí)，影像學(xué)和臨床表現(xiàn)與牙源性腫瘤非常相似，只有在組織學(xué)檢查后才能作出明確診斷[6]。

頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤的組織來(lái)源及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能來(lái)源于多潛能牙源性上皮組織和囊腫的上皮襯里，也可能和涎腺上皮組織在頜骨內(nèi)的異位有關(guān)[4]。據(jù)報(bào)道，異位唾液腺組織可發(fā)生于上、下頜骨內(nèi)[7]。骨內(nèi)涎腺組織可能是頜骨內(nèi)涎腺腫瘤的起源[8]。

頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤的平均發(fā)病年齡在40～50歲，無(wú)明顯性別差異，但頜骨內(nèi)黏液表皮樣癌女性多見(jiàn)[9]。頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤在早期常無(wú)明顯癥狀，臨床上多表現(xiàn)為局部膨隆、牙齒松動(dòng)。當(dāng)病變侵犯血管、神經(jīng)時(shí)，可出現(xiàn)疼痛及唇麻木[10]。該病好發(fā)于下頜骨，下頜骨約為上頜骨的兩倍，病變主要位于下頜骨前磨牙及磨牙區(qū)，多累及下頜骨體部及升支[11]。影像學(xué)上，多表現(xiàn)為低密度透射影改變，病變有多囊和單囊之分，且多囊病變較單囊者明顯多見(jiàn)[4]。

組織學(xué)上，頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤與發(fā)生于其他部位的涎腺惡性腫瘤無(wú)明顯區(qū)別。在涎腺腫瘤的組織學(xué)診斷中，免疫組織化學(xué)技術(shù)非常重要，被廣泛用于腫瘤的診斷和鑒別診斷。白細(xì)胞分化抗原117(cluster of differentiation117，CD117/C-kit)在涎腺腫瘤的管腔細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)，可用于腫瘤的鑒別診斷；細(xì)胞角蛋白8(Cytokeratin8，CK8)主要標(biāo)記非鱗狀上皮，主要用于腺癌和導(dǎo)管癌的診斷，鱗癌一般不表達(dá)CK8；S-100蛋白和波形蛋白(Vimentin)在腫瘤性肌上皮細(xì)胞中高表達(dá)，但在其他細(xì)胞中也有表達(dá)，因此特異性低；Ki-67主要用于判斷細(xì)胞的增殖活性，臨床資料表明Ki-67增殖指數(shù)高低與許多腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后密切相關(guān)[12]。目前尚無(wú)唾液腺腫瘤的特異性標(biāo)記物，因此，對(duì)于唾液腺腫瘤診斷與鑒別診斷的一抗的選擇往往是幾種抗體的組合或者一線抗體、二線抗體等的綜合應(yīng)用[13]。本病例通過(guò)免疫組化檢測(cè)眾多指標(biāo)，充分證明該患者的下頜骨腫瘤為腺源性腫瘤，Ki-67(20%+)提示該涎腺腫瘤低度惡化。

對(duì)于該疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①口腔黏膜與頜骨內(nèi)病變之間沒(méi)有任何聯(lián)系；②有骨質(zhì)破壞的影像學(xué)證據(jù)；③病變區(qū)存在完整的骨皮質(zhì)；④有涎腺腫瘤的組織學(xué)證實(shí)；⑤涎腺內(nèi)無(wú)原發(fā)性病變；⑥排除牙源性癌的診斷。然而，隨著計(jì)算機(jī)斷層掃描在診斷頭頸部腫瘤方面的普遍應(yīng)用，越來(lái)越多的學(xué)者報(bào)道了頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤中唇或(和)舌側(cè)骨皮質(zhì)受到不同程度的侵蝕[14-16]。

由于本例患者提前出院，病理標(biāo)本數(shù)量有限，目前所采用的免疫組化腫瘤標(biāo)記物中，大多數(shù)涎腺腫瘤包括多形性腺瘤、腺樣囊性癌等表達(dá)均為陽(yáng)性，未能進(jìn)一步做出診斷，故診斷為右下頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤(低度惡化)。根據(jù)該患者的CBCT可知腫瘤累及右下頜骨體后份至部分升支，頰舌向稍膨隆，舌側(cè)部分骨壁缺損，頜骨內(nèi)的病變范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其缺損范圍，所以該患者的腫瘤來(lái)源于頜骨內(nèi)的可能性較大。該患者雙側(cè)頸部淺表未捫及腫大淋巴結(jié)，術(shù)前胸部CT顯示雙肺未見(jiàn)腫瘤性病變，可排除來(lái)自于肺部的轉(zhuǎn)移性腫瘤。后期追蹤回訪該患者，強(qiáng)烈要求患者行腹部B型超聲檢查，最終該患者2020年8月14日于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行腹部B超檢查，腹部B超顯示肝、膽、胰、脾、雙腎均未見(jiàn)腫瘤性病變，可排除來(lái)自于肝、膽、胰、脾、雙腎的轉(zhuǎn)移性腫瘤。

由于頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)與頜骨內(nèi)牙源性病變相似，其初診誤診率較高。HU等[8]回顧分析了國(guó)外45例原發(fā)性骨內(nèi)腺樣囊性癌(primary intra-osseous adenoid cystic carcinoma，ΙACC)，初次就診時(shí)6例被診斷為囊性病變，6例被診斷為成釉細(xì)胞瘤，4例被診斷為根尖周炎，1例被診斷為牙源性腫瘤，1例被診斷為根尖周牙骨質(zhì)發(fā)育不良?？梢?jiàn)頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤極易被誤診，其中成釉細(xì)胞瘤是其常被誤診的疾病之一，成釉細(xì)胞瘤是一種良性但局部侵襲性的牙源性上皮性腫瘤，臨床上表現(xiàn)為無(wú)痛性、漸進(jìn)性頜骨膨大，當(dāng)病變波及周圍牙根及神經(jīng)時(shí)出現(xiàn)牙齒松動(dòng)及唇部麻木。本例患者就診時(shí)也出現(xiàn)牙齒松動(dòng)，右側(cè)下唇、舌體逐漸出現(xiàn)陣發(fā)性麻木不適，頜骨膨隆等癥狀。在HU等[8]報(bào)道的45例ΙACC病例中，其中6例初診時(shí)被診斷為成釉細(xì)胞瘤，這強(qiáng)調(diào)了ΙACC與成釉細(xì)胞瘤之間鑒別診斷的重要性。

由于頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤罕見(jiàn)，且隨訪時(shí)長(zhǎng)懸殊，此類腫瘤的治療方式與預(yù)后之間的相關(guān)性尚不明確。頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤的首選治療方法是外科手術(shù)治療，手術(shù)治療方式包括剜除、刮除和根治性切除。術(shù)后如果腫瘤組織學(xué)分化差，有神經(jīng)侵犯，或侵犯軟組織，術(shù)后需進(jìn)行放射治療。目前放療已經(jīng)成為臨床常用的術(shù)后輔助治療。有研究證實(shí)了通過(guò)手術(shù)和術(shù)后放療的患者具有良好的局部控制率[17]。一般不建議進(jìn)行預(yù)防性頸淋巴清掃術(shù)，只有當(dāng)臨床或影像學(xué)檢查提示有淋巴轉(zhuǎn)移的情況下才進(jìn)行。

頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤預(yù)后與其病理類型及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。由于該疾病的分期不明確以及治療方法不同，預(yù)后差異較大。有文獻(xiàn)報(bào)道，頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤的5年生存率為75%，但10年生存率僅為20%，15年生存率約為10%[18]。在HU等[8]回顧的45例原發(fā)性骨內(nèi)腺樣囊性癌中，5年平均生存率為56.3%；隨訪3個(gè)月～14年，無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本例患者一期手術(shù)術(shù)后復(fù)查，術(shù)區(qū)未見(jiàn)明顯腫塊，頸部未捫及腫大淋巴結(jié)，定期復(fù)查建議盡早行二期“右下頜骨涎腺惡性腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)”，患者拒絕二期手術(shù)，暫行觀察。

總之，涎腺惡性腫瘤發(fā)生在頜骨中非常罕見(jiàn)，由于其獨(dú)特的發(fā)生部位和臨床表現(xiàn)，應(yīng)與其他下頜骨骨內(nèi)腫瘤相鑒別。頜骨內(nèi)涎腺惡性腫瘤的正確診斷取決于徹底的檢查，包括患者的完整病史、影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查，從而減少其誤診的發(fā)生。由于該患者病例的復(fù)雜性和特殊性，將持續(xù)密切回訪該患者。