馬速 顧平 仇福成 董慈 王文婷 韓瑞 劉少娜 王欣

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北省腦老化與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050011

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是第二大常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，我國(guó)65歲以上人群的發(fā)病率為1.7 %[1]，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫及姿勢(shì)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀及自主神經(jīng)功能異常、睡眠障礙、認(rèn)知功能減退、精神異常等非運(yùn)動(dòng)癥狀。骨折為PD常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其發(fā)生除了與運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)障礙、活動(dòng)量減少等有關(guān)外，還跟骨量減少、骨的結(jié)構(gòu)改變有密切關(guān)系[2]。骨質(zhì)疏松癥以單位體積內(nèi)骨組織量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特點(diǎn)，多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性和老年男性，我國(guó)60歲以上人群骨質(zhì)疏松患病率高達(dá)36 %[3]。國(guó)內(nèi)外研究均表明，PD患者較健康對(duì)照人群更易患骨質(zhì)疏松，PD患者發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥的比值比為2.61，估計(jì)PD患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加2.28倍[4-5]。有研究表明年齡、女性、體質(zhì)量指數(shù)、維生素D是PD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素[6]，筆者在此基礎(chǔ)上對(duì)其他可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的因素進(jìn)行了探索，并對(duì)骨質(zhì)疏松與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀關(guān)系進(jìn)行了研究，為預(yù)防PD患者骨質(zhì)疏松發(fā)生提供新思路。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2019年12月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科50歲以上PD患者58例，按照2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)帕金森病最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，由專科醫(yī)生診斷為PD。年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)匹配的健康查體人群63例。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種繼發(fā)性帕金森綜合征(包括藥物、腦血管病、毒物等)、帕金森疊加綜合征(進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮等)；合并腎病綜合征、糖尿病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、淋巴瘤、應(yīng)用類固醇或抗驚厥藥等可能引起VD水平降低及骨代謝異常的疾?。缓喜⒓怪冃?、骨質(zhì)增生、血鈣異常及韌帶鈣化等影響腰椎骨密度的疾??；合并其他嚴(yán)重神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病無(wú)法合作或不愿合作者。

1.2 方法

記錄所有受試者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，采用雙能X線骨密度儀(Hologic)檢測(cè)腰椎及一側(cè)股骨頸骨密度(Bone mineral density，BMD)，股骨頸T≤-2.5 SD和(或)腰椎總T值≤-2.5 SD診斷為骨質(zhì)疏松。酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清25OHD水平，維生素D不足：20 ng/mL<25OHD<30 ng/mL；維生素D缺乏：25OHD<20 ng/mL。計(jì)算PD患者左旋多巴等效日劑量(levodopa equivalent daily dose，LED)。采用國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表Ⅲ部分(MDS-UPDRS Ⅲ)和Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)評(píng)分對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)測(cè)均在“開(kāi)”期進(jìn)行。采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表 (MoCA)北京版評(píng)測(cè)PD患者認(rèn)知功能，漢密爾頓焦慮量表14項(xiàng)版本(HAMA14)、漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版本(HAMD24)評(píng)測(cè)情緒，匹茲堡睡眠指數(shù)量表(PSQI)評(píng)測(cè)睡眠質(zhì)量。應(yīng)用循環(huán)酶法檢測(cè)PD患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，血清Hcy>15 μmol/L診斷為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料中正態(tài)性分布結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表達(dá)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)性分布結(jié)果以中位數(shù)(四分位范圍)表達(dá)，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本情況

PD 組與對(duì)照組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)均無(wú)差別(P>0.05)，PD組股骨頸BMD、腰椎BMD低于對(duì)照組(P=0.043，P=0.005)。PD組骨質(zhì)疏松率及維生素D缺乏率均明顯高于對(duì)照組(P=0.040，P=0.020)。見(jiàn)表1。

表1 PD組和對(duì)照組一般資料、骨密度和25OHD等比較

2.2 骨質(zhì)疏松發(fā)生影響因素的單因素分析

與無(wú)骨質(zhì)疏松PD患者相比，骨質(zhì)疏松PD患者中女性所占比重更大、BMD更低、LED更高、合并HHcy率高、PD疾病晚期(H-Y分期3～5期)所占比重大，而25OHD水平、年齡、起病年齡、MDS-UPDRS III評(píng)分、HAMA14、HAMD24、MMSE、MoCA均無(wú)差別。

2.3 骨質(zhì)疏松發(fā)生影響因素的多因素分析

對(duì)表2中單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目(性別、BMI、LED、HHcy、H-Y分期晚期)和具有臨床意義的項(xiàng)目(年齡)進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果表明女性、高LED、合并HHcy、H-Y分期晚期(H-Y分期3～5期)為PD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，而高BMI是PD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素。見(jiàn)表3。

表2 PD伴骨質(zhì)疏松組與PD不伴骨質(zhì)疏松組一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、非運(yùn)動(dòng)癥狀比較

表3 PD組骨質(zhì)疏松logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是PD的常見(jiàn)并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致PD患者出現(xiàn)局部疼痛、跌倒和損傷以及骨折等[7]，從而進(jìn)一步加重PD患者運(yùn)動(dòng)能力的下降，增加PD患者致殘、致死率。本研究中PD患者58人，其中25人患有骨質(zhì)疏松，約占PD患者的43.1 %，校正性別、年齡、BMI等影響因素后發(fā)現(xiàn)PD患者腰椎及股骨頸BMD均低于對(duì)照組人群，骨質(zhì)疏松率高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Tassorelli及王武華的研究結(jié)果一致[8-9]，同樣證實(shí)了PD患者骨密度降低，骨質(zhì)疏松患病率高于正常人群。本研究進(jìn)一步對(duì)PD組患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探索，Logistic回歸分析顯示，女性、低BMI、高LED、HHcy、H-Y分期晚期(H-Y分期3～5期)是PD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

骨質(zhì)疏松癥是與增齡相關(guān)的一種骨骼疾病，隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸升高，2016年我國(guó)60歲以上的老年人骨質(zhì)疏松癥患病率高達(dá)36 %[3]，而帕金森病平均發(fā)病年齡為60歲左右，這也是PD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的不可控因素之一。徐嬌等[6]的研究中發(fā)現(xiàn)年齡是PD發(fā)生骨質(zhì)疏松獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究中PD患者年齡限定在50～84歲，其中50～59歲患者占17.2 %，60～69歲患者占39.6 %，年齡大于等于70歲患者占43.1 %，骨質(zhì)疏松組的年齡與無(wú)骨質(zhì)疏松組相比未發(fā)現(xiàn)明顯差異，考慮本研究中PD患者的年齡跨度雖然較大，但大部分PD患者均屬高齡，其次本研究為小樣本研究，從而造成兩組間年齡差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍不能忽視年齡對(duì)骨質(zhì)疏松所帶來(lái)的影響。

研究表明，女性為PD患者骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素，這與之前的研究結(jié)果一致[5,10]，即女性PD患者較男性更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。敘利亞女性PD患者骨質(zhì)疏松患病率為51 %，男性PD患者是29 %，健康人群中男性、女性骨質(zhì)疏松患病率分別為25 %和7 %左右[11]。雌激素、雄激素均有保護(hù)骨骼的作用，雌激素可通過(guò)刺激成骨細(xì)胞的增殖分化，抑制破骨細(xì)胞的形成，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡和抑制骨吸收起到減少骨量減少的作用，雄激素則可通過(guò)抑制破骨細(xì)胞形成來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝[12]。然而女性絕經(jīng)期雌激素通常呈“斷崖式”下降，而男性雄激素則是“水平式”降低，50歲以上女性通常處于更年期，此時(shí)體內(nèi)雌激素水平會(huì)發(fā)生明顯的下降，成骨能力較弱而破骨活性相對(duì)較強(qiáng)，使得機(jī)體骨形成減少、骨吸收增多，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松，而男性雄激素水平因下降緩慢，故PD伴骨質(zhì)疏松患者中女性較男性更常見(jiàn)。

日本一項(xiàng)研究表明PD患者BMI減低的可能性是健康對(duì)照人群的3倍[13]，本研究表明低BMI是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，這與之前的研究[5-6,10]結(jié)果一致。PD患者BMI降低很可能與運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀均相關(guān)。PD疾病嚴(yán)重程度越高，運(yùn)動(dòng)癥狀(肌強(qiáng)直、震顫)和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異動(dòng)、劑末現(xiàn)象等)相對(duì)增多，能量消耗增加。PD患者認(rèn)知功能減退，可影響PD患者的進(jìn)食情況，從而導(dǎo)致PD患者體質(zhì)指數(shù)減低。此外有病理研究發(fā)現(xiàn)PD患者80 %以上的結(jié)節(jié)乳頭核和下丘腦外側(cè)核和后核中存在路易小體(Lewy body)，它們參與控制進(jìn)食、溫度和覺(jué)醒，提示PD患者下丘腦進(jìn)食控制受損，尤其是晚期PD患者[14]。其它非運(yùn)動(dòng)癥狀，如吞咽困難、便秘等均可能會(huì)導(dǎo)致PD患者BMI低下[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)PD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，H-Y分期中1、2期為疾病早期，3～5期為疾病中晚期，中晚期患者發(fā)生骨質(zhì)疏松發(fā)生率高。隨著PD患者病情加重，PD患者的行動(dòng)能力下降，運(yùn)動(dòng)能力下降會(huì)降低肌肉力量，而肌力與骨密度呈正相關(guān)[16]，隨著肌肉力量的降低，PD患者骨密度下降。PD患者隨病程進(jìn)展，肌張力增高、運(yùn)動(dòng)減少，使得身體血液循環(huán)減慢，骨的營(yíng)養(yǎng)減少，這也是PD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的原因之一，因此PD患者疾病加重而制動(dòng)、肌張力增加導(dǎo)致骨量丟失更嚴(yán)重。

Lee等[17]研究發(fā)現(xiàn)服用較高劑量左旋多巴的PD患者血清Hcy水平明顯升高，并且左旋多巴的攝入越多，骨密度值越低，他們認(rèn)為左旋多巴的攝入導(dǎo)致HHcy，降低Hcy可能是治療PD患者骨質(zhì)疏松癥的一種治療方式。本研究亦發(fā)現(xiàn)，高劑量左旋多巴、血清Hcy水平升高均為發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶作用下生成S腺苷甲硫氨酸，后者通過(guò)轉(zhuǎn)出甲基生成S腺苷半胱氨酸(SAM)，最后水解形成Hcy，同時(shí)轉(zhuǎn)出的甲基被提供左旋多巴，左旋多巴在腦內(nèi)經(jīng)過(guò)氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)催化從S腺苷甲硫氨酸得到甲基而轉(zhuǎn)變?yōu)?氧甲基多巴(3-OMD)。此甲基化步驟，導(dǎo)致左旋多巴代謝與Hcy代謝交叉。Hcy通過(guò)刺激破骨細(xì)胞生成和活動(dòng)、促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡、影響骨膠原交聯(lián)、降低骨量、減少骨骼血流量等多種途徑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[18]。李奇等[19]研究發(fā)現(xiàn)，給予PD患者葉酸和維生素B12，能降低Hcy，可以防止左旋多巴治療的患者骨質(zhì)流失。

維生素D在骨代謝中起著至關(guān)重要的作用，維生素D缺乏可導(dǎo)致低鈣血癥和代償性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，過(guò)量的甲狀旁腺素通過(guò)刺激破骨細(xì)胞活性導(dǎo)致骨吸收，從而導(dǎo)致骨量減少。然而關(guān)于維生素D水平和PD患者骨密度的關(guān)系是有爭(zhēng)議的，有研究[9]表明PD患者的骨密度、血清25OHD水平均低于健康人群，且血清25OHD水平與骨密度線性相關(guān)，最近的一項(xiàng)研究[20]卻發(fā)現(xiàn)PD患者血清25OHD水平與骨密度無(wú)顯著相關(guān)性，本研究結(jié)果與后者一致，同樣未發(fā)現(xiàn)PD患者的血清25OHD水平與PD患者骨密度及骨質(zhì)疏松有相關(guān)性。盡管維生素D與骨密度的關(guān)系仍不確定，但有大量研究表明維生素D與骨折的發(fā)生密切相關(guān)，維生素D的缺乏與肌肉無(wú)力、跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)聯(lián)[8]，Sato等[21]提出補(bǔ)充維生素D可以通過(guò)增加肌肉力量來(lái)減少髖部骨折的發(fā)生。維生素D還具有改善年輕PD患者平衡能力的潛力[22]。低VD水平可能通過(guò)降低肌力和軀體平衡能力導(dǎo)致患者跌倒，進(jìn)而促使PD患者發(fā)生骨折。

綜上所述，本研究未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松與PD患者的睡眠、情緒、認(rèn)知及其他非運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)系，骨質(zhì)疏松對(duì)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響仍待探索。PD患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率高，女性、低BMI、HHcy、高LED、H-Y分期晚期均是PD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。對(duì)于PD患者應(yīng)及時(shí)篩查骨密度，采取干預(yù)措施，以期提高PD患者的生活質(zhì)量。