丁如雅，李潔，趙江明

癲癇是一種由于腦部神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常的慢性腦部疾病[1]，以發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性為特征[2]，目前對其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確?；颊哒?guī)用藥治療后癲癇得到較好控制的比例近65%，但仍有12%～66%的復(fù)發(fā)率[3]。臨床多在病情完全控制后選擇合適的時機(jī)撤藥，但撤藥后面臨的最棘手的問題就是癲癇復(fù)發(fā)[4]，使患者及家屬存在較多的顧慮。因此本研究旨在分析癲癇復(fù)發(fā)與若干變量之間的關(guān)系，評估成人癲癇患者無發(fā)作撤藥后再次復(fù)發(fā)的危險因素，對危險因素進(jìn)行有效的規(guī)避，盡可能降低癲癇復(fù)發(fā)機(jī)率，提高患者的生活品質(zhì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院門診及病房就診的103例癲癇患者，對其進(jìn)行詳細(xì)的病史采集。由一名有豐富經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)科醫(yī)師和一名神經(jīng)電生理醫(yī)師根據(jù)2016年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)標(biāo)準(zhǔn)[5]對癲癇患者進(jìn)行診斷及癲癇類型的分類。按照撤藥后是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，復(fù)發(fā)組42例，未復(fù)發(fā)組61例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合國際抗癲癇聯(lián)盟2016年診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲的患者；經(jīng)過正規(guī)抗癲癇藥物(AED)治療，達(dá)到2年以上無發(fā)作后撤藥者；均已完善撤藥前腦電圖(EEG)檢查及頭顱影像學(xué)檢查者；在臨床醫(yī)生指導(dǎo)下逐漸撤藥者；臨床資料提供完整者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：未正規(guī)遵醫(yī)囑自行撤藥停藥者；排除失神合并肌陣攣、青少年肌陣攣等特殊類型癲癇患者；除了AED以外，長期服用其他藥物者；合并心、肝、腎等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；研究過程中失聯(lián)、死亡者。

1.3 研究方法

詳細(xì)收集所有患者的臨床資料，包括姓名、性別、年齡、起病年齡、病程時間、癲癇發(fā)作類型、撤藥前癲癇發(fā)作頻率、AED藥物種類、撤藥前EEG、家族史和熱性驚厥史等。第1例患者入組時間為2017年1月1日，停止入組時間為2019年12月31日?；颊咴诔匪庨_始后的過程中若出現(xiàn)癲癇臨床發(fā)作癥狀，則認(rèn)為是癲癇復(fù)發(fā)，給予相應(yīng)的對癥處理并結(jié)束隨訪，納入復(fù)發(fā)組；患者撤藥后至隨訪時間結(jié)束時未出現(xiàn)癲癇臨床發(fā)作者，則認(rèn)為是癲癇未復(fù)發(fā)，納入未復(fù)發(fā)組。對復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組之間的相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究人群的基線資料

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對象共103例，其中男性70例，女性33例；起病年齡<18歲34例，起病年齡≥18歲69例；全面性發(fā)作69例，部分性發(fā)作34例；發(fā)作頻率<5次/年75例，發(fā)作頻率≥5次/年28例；撤藥前無發(fā)作時間≥4年54例，撤藥前無發(fā)作時間<4年49例；撤藥前EEG正常71例，撤藥前EEG異常32例；頭顱影像學(xué)無病灶83例，有病灶20例；AED單藥治療67例，AED聯(lián)合用藥治療36例；無癲癇家族史89例，有癲癇家族史14例；無熱性驚厥史80例，有熱性驚厥史23例。結(jié)果詳見表1。

表1 癲癇復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者的基線資料比較[例(%)]

2.2 單因素Logistic回歸分析結(jié)果

本研究中癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)率為40.8%(42/103)，單因素結(jié)果分析顯示，性別(P=0.815)、起病年齡(P=0.102)、發(fā)作類型(P=0.713)、癲癇家族史(P=0.865)、熱性驚厥史(P=0.855)等因素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；撤藥前無發(fā)作時間<4年(P=0.017)，發(fā)作頻率≥5次/年(P=0.001)，頭顱影像學(xué)存在病灶(P=0.018)，撤藥前EEG異常(P=0.000)，聯(lián)合使用AED(P=0.001)的成人癲癇患者復(fù)發(fā)率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明為復(fù)發(fā)相關(guān)的因素，可以進(jìn)一步完成多因素Logistic回歸分析。結(jié)果詳見表2。

表2 復(fù)發(fā)的單因素回歸分析

2.3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，頭顱影像學(xué)有病灶不是撤藥后復(fù)發(fā)的危險因素，發(fā)作頻率≥5次/年、撤藥前無發(fā)作時間<4年、撤藥前EEG異常、AED聯(lián)合用藥是癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的危險因素。結(jié)果詳見表3。

表3 成人癲癇患者復(fù)發(fā)危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見病、多發(fā)病，目前全球已有約5 000萬人口患有癲癇[6]。癲癇發(fā)作及癲癇所致的認(rèn)知障礙、精神行為異常及軀體功能障礙給患者及家庭帶來了嚴(yán)重的生理、心理危害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前對癲癇的治療方式以AED治療為主，多數(shù)患者正規(guī)用藥治療后癲癇發(fā)作能夠得到較好的控制。長期使用AED導(dǎo)致的不良反應(yīng)可對患者的健康產(chǎn)生影響，同時也會造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床多在病情完全控制后選擇合適的時機(jī)撤藥，一方面能減少因長期使用AED帶來的不良反應(yīng)，另一方面也能減輕患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但撤藥后面臨的最棘手的問題就是癲癇復(fù)發(fā)[4]。

對于癲癇發(fā)作緩解的患者，何時及如何撤藥目前仍然存在許多爭議[7-8]，醫(yī)生往往根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)決定，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。癲癇發(fā)作控制后2年可以考慮撤藥已成為臨床上普遍認(rèn)可的結(jié)論[9-11]。目前雖已有國外學(xué)者對癲癇臨床發(fā)作控制后的撤藥情況進(jìn)行研究，但對于復(fù)發(fā)概率及復(fù)發(fā)的危險因素尚無明確定論，且?guī)缀跛械难芯考捌渌岢龅闹刚鞫紵o法準(zhǔn)確預(yù)測癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

本研究結(jié)果顯示，發(fā)作頻率≥5次/年、撤藥前無發(fā)作時間<4年、撤藥前EEG異常、AED聯(lián)合用藥等均是成人癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。癲癇發(fā)作頻率高，反映癲癇病情相對較重。有研究顯示，癲癇患者的病情越嚴(yán)重，其AED撤藥后的復(fù)發(fā)率越高，可能與發(fā)作的起源部位、病理生理改變等均有關(guān)系，目前尚不完全明確[12]?，F(xiàn)有的多數(shù)研究均支持癲癇發(fā)作頻率能有效預(yù)測癲癇患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險[13-14]。本研究表明發(fā)作頻率≥5次/年的癲癇患者存在更高的復(fù)發(fā)率，與此前相關(guān)的報道一致。國外相關(guān)研究指出，癲癇臨床無發(fā)作至少2年以上才可考慮撤藥，在一定程度上可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[10]。本研究中撤藥前無發(fā)作時間<4年的患者存在更高的復(fù)發(fā)率，表明撤藥前無發(fā)作時間越長，復(fù)發(fā)風(fēng)險越低，與相關(guān)研究的結(jié)論一致。關(guān)于EEG在癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值，目前國內(nèi)外研究尚存在許多爭議，這可能是因?yàn)镋EG記錄時間段及記錄方法存在較大差異。國外有相關(guān)研究[15-16]認(rèn)為，撤藥前EEG異常不是癲癇復(fù)發(fā)的危險因素，歐舒春等[17]的研究也認(rèn)為撤藥前EEG與癲癇復(fù)發(fā)無關(guān)。2013年，在意大利指南37項(xiàng)研究中，有21項(xiàng)支持撤藥前異常EEG可預(yù)測較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險[18]。邢孔鴦等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，撤藥前EEG存在異常放電的癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于撤藥前EEG正常的癲癇患者，兩組比較差異有顯著意義，證明撤藥前EEG異常為癲癇復(fù)發(fā)的危險因素。Olmez等[20]在對200例癲癇患兒的隨訪中發(fā)現(xiàn)，撤藥前EEG異常是復(fù)發(fā)的危險因素。Strozzi等[21]的研究也肯定了撤藥前EEG異常對于癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。本研究中，在EEG監(jiān)測期間捕捉到尖波、棘波、尖慢波、棘慢波均視為癇樣放電。結(jié)果表明撤藥前EEG異常的患者復(fù)發(fā)率高于EEG正?；颊撸瑸閺?fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。癇樣放電可能提示顱內(nèi)仍存在神經(jīng)元的異常放電，病情尚不穩(wěn)定，撤藥后復(fù)發(fā)的可能性會明顯增加?；谏鲜鲈颍R床中多要求患者在撤藥前EEG檢查中未發(fā)現(xiàn)癇樣放電后才予以撤藥處理。慕鵬鶯[22]的研究認(rèn)為聯(lián)合使用AED控制發(fā)作的患者比使用單藥控制發(fā)作的患者復(fù)發(fā)率高。Verrotti等[11]在癲癇患者撤藥的研究中發(fā)現(xiàn)，撤藥后復(fù)發(fā)率高的患者，相比于復(fù)發(fā)率低的患者，服用的藥物種類更多。本研究表明聯(lián)合用藥為癲癇復(fù)發(fā)的危險因素，與多數(shù)研究結(jié)果基本一致。Arthur等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，頭顱影像學(xué)有病灶的患兒癲癇復(fù)發(fā)的幾率顯著高于影像學(xué)正常的患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明影像學(xué)有病灶為撤藥后復(fù)發(fā)的危險因素。2017年，楊山等[24]在一項(xiàng)對130例單藥治療的癲癇患者停藥后復(fù)發(fā)的研究中發(fā)現(xiàn)，頭顱影像學(xué)有病灶是癲癇復(fù)發(fā)的危險因素。但是本研究結(jié)果表明影像學(xué)病灶與復(fù)發(fā)無相關(guān)性，分析可能的原因有以下幾點(diǎn)：本研究選擇的部分患者病程較長，時間跨度大，年代久遠(yuǎn)的頭顱影像學(xué)技術(shù)及手段受到一定限制，可能存在影像學(xué)病灶未檢出的情況；還有部分患者撤藥前只單純完善了頭顱CT而未行頭顱MRI檢查，可能導(dǎo)致檢出病灶的陽性率有所降低，影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。我們在未來將擴(kuò)大樣本量來驗(yàn)證頭顱影像學(xué)與癲癇復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，且今后應(yīng)盡可能納入來自同樣級別的醫(yī)院、采用同樣檢查儀器和影像學(xué)檢查方法的患者進(jìn)行研究。

本研究仍有許多不足之處，首先是選擇的病例均為就診于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院的癲癇患者，樣本欠缺代表性，研究結(jié)果可能難以推廣到其他地區(qū)甚至應(yīng)用于所有癲癇患者，為了獲取更有代表性的樣本，我們將在今后的研究中擴(kuò)大樣本量，采取多中心研究。其次，受隨訪時間的限制，收集的樣本量相對不足，在一定程度上降低了檢驗(yàn)效能，未能驗(yàn)證其他因素如癲癇活動病程、撤藥年齡、首次癲癇發(fā)作時間多久后開始用藥、撤藥時長、撤藥速度等是否為復(fù)發(fā)的危險因素。本研究為回顧性研究，選擇的部分病例時間跨度較長，對于這些患者既往撤藥方法難以統(tǒng)一界定，可能會使結(jié)果出現(xiàn)誤差。但本研究探討了危險因素與癲癇復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性，為關(guān)聯(lián)性的確證提供了一定證據(jù)，未來我們?nèi)孕枰髽颖玖俊⒍嘀行?、更長隨訪時間、高質(zhì)量的隨機(jī)對照人群的進(jìn)一步研究，從而更好地提供臨床依據(jù)。

綜上所述，成人癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的危險因素較多，包括發(fā)作頻率≥5次/年、撤藥前無發(fā)作時間<4年、撤藥前EEG異常、AED聯(lián)合用藥等。臨床上應(yīng)加以重視，針對癲癇患者撤藥應(yīng)個體化考慮，綜合評估，盡可能對復(fù)發(fā)相關(guān)的危險因素進(jìn)行有效規(guī)避，同時早期識別并對危險因素給予及時有效的干預(yù)，降低癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高患者的生活品質(zhì)。